肝纤维化

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TUhjnbcbe - 2021/10/9 18:30:00

文·葛善飞张伦理李明

医院感染性疾病科

江西省肝脏再生医学重点实验室

慢性乙型肝炎(慢乙肝,CHB)抗病*治疗是延缓慢性乙型肝炎的疾病进展的重要手段,通过长期抑制HBVDNA复制,可减轻肝细胞炎性坏死及逆转肝纤维化,延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌及其他并发症的发生,从而改善生活质量和延长生存时间。

1、慢乙肝抗病*治疗的目标

乙型肝炎抗病*治疗的总体目标为:“最大限度地长期抑制HBVDNA复制,减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化,延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症的发生,从而改善生活质量和延长生存时间”。在治疗过程中,对于部分适合的患者应尽可能追求慢乙肝的临床治愈,即停止治疗后持续的病*学应答、HBsAg消失、并伴有丙氨酸氨基转移酶(ALT)复常和肝脏组织病变改善。

慢乙肝抗病*治疗终点分为:

(1)理想的终点:HBeAg阳性与HBeAg阴性患者,停药后获得持久的HBsAg消失,可伴或不伴HBsAg血清学转换。

(2)满意的终点:HBeAg阳性患者,停药后获得持续的病*学应答,ALT复常,并伴有HBeAg血清学转换;HBeAg阴性患者,停药后获得持续的病*学应答和ALT复常。

(3)基本的终点:如无法获得停药后持续应答,抗病*治疗期间长期维持病*学应答(HBVDNA检测不到)。

2、慢乙肝抗病*治疗的时机

抗病*治疗的适应证主要根据血清HBVDNA水平、血清ALT和肝脏疾病严重程度来决定,同时结合患者年龄、家族史和伴随疾病等因素,综合评估患者疾病进展风险后决定是否启动抗病*治疗。动态的评估比单次的检测更具有临床意义。对HBeAg阳性患者,发现ALT水平升高后,可以考虑观察3~6个月,如未发生自发性HBeAg血清学转换,且ALT持续升高,再考虑抗病*治疗。

推荐接受抗病*治疗的人群需同时满足以下条件:(1)HBVDNA水平:HBeAg阳性患者,HBVDNA≥IU/ml(相当于拷贝/ml);HBeAg阴性患者,HBVDNA≥IU/ml(相当于拷贝/ml);(2)ALT水平:一般要求ALT持续升高≥2×正常值上限(ULN);如用干扰素(IFN)治疗,一般情况下ALT应≤10×ULN且血清总胆红素应2×ULN。

对持续HBVDNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者,疾病进展风险较大,可考虑给予抗病*治疗:

(1)存在明显的肝脏炎症(G2及以上)或纤维化,特别是肝纤维化S2及以上。

(2)ALT持续处于l~2×ULN之间,特别是年龄30岁者,建议行肝活组织检查或无创性检查,若明显肝脏炎症或纤维化时则给予抗病*治疗。

(3)ALT持续正常(每3个月检查1次),年龄30岁,伴有肝硬化或是原发性肝癌或肝细胞癌家族史,建议行肝活组织检查或无创性检查,若明显肝脏炎症或纤维化则给予抗病*治疗。

(4)存在肝硬化的客观依据时.无论ALT和HBeAg情况,均建议积极抗病*治疗。

需要特别提醒的是,在开始治疗前应排除合并其他病原体感染或药物、酒精和免疫等因素所致的ALT升高,尚需注意应用降酶药物后ALT暂时性正常。

3、慢乙肝抗病*治疗的常用药物选择

目前《中国慢乙肝防治指南》推荐一线用药为ETV、TDF、Peg-IFNα。

①恩替卡韦:ETV治疗5年HBeAg阳性CHB患者HBVDNA转阴率为94%,ALT复常率为80%。在核苷(酸)类似物(NAs)初治CHB患者中(HBeAg阳性或阴性),ETV治疗5年的累积耐药发生率为1.2%,然而,在已发生拉米夫定(LAM)耐药的患者中,ETV治疗5年的累积基因型耐药发生率升高至51%。应用ETV治疗5年的肝脏组织病理研究显示,88%(55/57)获得肝纤维化改善,40%(4/10)肝硬化逆转。

②替诺福韦酯:TDF治疗5年的组织学改善率为87%.纤维化逆转率为51%;在治疗前被诊断为肝硬化的患者中,经5年治疗后,74%患者的Ishak评分下降至少1分。经过8年TDF治疗,HBeAg阳性患者的HBVDNA转阴率为98%,HBeAg血清学转换率为31%,HBsAg消失率为13%。HBeAg阴性患者的HBVDNA转阴率为99.6%。未检测到TDF相关耐药。TDF治疗NAs经治患者48~周的研究显示,无论是LAM、阿德福韦酯(adefovirdipivoxil,ADV)、ETV耐药,还是ADV应答不佳、LAM和ADV联合耐药等情况,TDF都表现出较高的病*学应答,且耐受性良好。

③聚乙二醇干扰素α(Peg-IFNα):Peg-IFNα相对于普通IFNα能取得较高的HBeAg血清转换率、HBVDNA抑制及生物化学应答率。HBeAg阳性的CHB患者,采用Peg-IFNα-2aug/周治疗48周,停药随访24周HBeAg血清学转换率为32%~36%。研究显示,对于HBeAg阳性的CHB,应用Peg-IFNα-2b也可取得类似的HBVDNA抑制、HBeAg血清学转换和HBsAg清除率,停药3年,HBsAg清除率为11%。对HBeAg阴性CHB患者(60%为亚洲人)用Peg-IFNα-2a治疗48周,停药随访24周时HBVDNA1U/ml的患者为43%,停药后随访48周时为42%;HBsAg消失率在停药随访24周时为3%,停药随访至3年时增加至8.7%,停药5年增加至12%。有研究显示,延长Peg-IFNα疗程至2年可提高治疗应答率。

4、慢乙肝抗病*治疗的规范性

慢乙肝的规范化抗病*治疗最为关键:可以有效减少乙肝病*的耐药发生率,并有效降低肝硬化、肝细胞癌及肝衰竭的发生率。因此,规范化抗病*治疗具有非常重要的意义。①慢乙肝(CHB)HBeAg阳性治疗:a.总原则:a.对初治患者优先推荐选用ETV、TDF或PeglFN。b.已开始服用LAM或LdT的患者:如果治疗24周HBVDNA>拷贝/ml,改用TDF或加用ADV治疗;c.已开始服用ADV的患者:如果治疗24周后病*定量较基线下降<2log10IU/ml,改用ETV或TDF。b.IFNα和Peg-IFNα治疗:推荐疗程为1年:a.如果治疗24周HBsAg<IU/ml,继续治疗至48周;b.若经过24周治疗HBsAg仍>IU/ml,建议停止PegIFNα治疗,改用NAs治疗;c.NAs治疗:总疗程建议至少4年,在达到HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后,再巩固治疗至少3年(每隔6个月复查1次)仍保持不变者,可考虑停药,但延长疗程可减少复发。②CHBHBeAg阴性治疗:a.总原则:同HBeAg阳性治疗选择。b.IFNα和PegIFNα治疗:推荐疗程为1年:12周治疗后HBsAg未下降且HBVDNA较基线下降<2log10IU/ml,应考虑停止PegIFNα治疗,改用NAs治疗。c.NAs治疗:建议达到HBsAg消失且HBVDNA检测不到,再巩固治疗1年半(经过至少3次复查,每次间隔6个月)仍保持不变时,可考虑停药。

5、慢乙肝抗病*治疗的耐药如何处理

由于多数患者需要长期口服NAs抑制病*复制,长期用药的安全性及耐药性是临床医师选择药物时的两个重要参考因素,对于已经开始应用LdT、ADV、LAM治疗的患者若仍然有效可继续监测治疗,若出现耐药性则需要挽救治疗选择,且应在治疗前行乙肝耐药全基因检测指导用药。在临床应用中需要密切注意肾功能损害、乳酸酸中*等副作用,若出现时需要尽早调整抗病*治疗方案。

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