CellStemCell中国科学院惠利健 [复制链接]

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干细胞独立的分化细胞重编程最近被认为是修复损伤组织的重要范式。在小鼠和人类中，门脉周围损伤后，成熟肝细胞重新激活重编程/祖细胞相关基因(RRGs)并去分化为肝祖细胞样细胞(LPLCs)，这对再生有显著贡献。然而，目前尚不清楚哪些外部因素以及如何触发肝细胞重编程。

年2月13日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心惠利健、中国科学院上海营养与健康研究所李虹和李亦学共同通讯（李露、崔磊和林平为共同第一作者）在CellStemCell在线发表题为“Kupffer-cell-derivedIL-6isrepurposedforhepatocytededifferentiationviaactivatingprogenitorgenesfrominjury-specificenhancers”的研究论文，该研究通过使用单细胞转录分析和谱系特异性缺失工具，发现门周特异性LPLC的形成是由区域激活的Kupffer细胞启动的，而不是由外周单核细胞来源的巨噬细胞启动的。

出乎意料的是，通过体内筛选，促炎因子IL-6被确定为通过STAT3激活重新用于RRG诱导的生态位信号，它通过驱动RRG的表达。值得注意的是，RRG是通过损伤特异性而不是肝脏胚胎发生相关增强子激活的。总的来说，这些发现描述了损伤特异性的生态位信号和炎症介导的转录在驱动肝细胞转化为祖细胞表型中的作用。

在哺乳动物的各种上皮组织中，如肺、肠、胰腺和肝脏，已发现将分化细胞重编程为祖细胞样细胞是一种独立于成体干细胞的重要损伤修复范式。更好地理解体内重编程不仅可以为组织修复提供新的见解，还可以促进与再生受损有关的疾病的治疗方法的发展。然而，分化细胞的重编程是由什么机制触发的，这在很大程度上还不清楚。

肝脏在损伤条件下具有显著的再生能力。门脉周围损伤后，肝细胞重新激活祖细胞基因，并去分化为肝祖样细胞(LPLC)以修复损伤的肝脏。例如，在3,5-二氧基羰基-1,4-二氢碰撞素(DDC)诱导的门静脉周围损伤中，LPLCs增加了约25%的新再生肝细胞，并在一定程度上增加了胆管细胞。当LPLC的形成受到抑制时，损伤的肝脏表现出延长的肝细胞增殖，增强的胆道损伤和减少的纤维化。值得注意的是，LPLC也在各种人类肝脏疾病中被检测到，这表明这些细胞在人类发病机制中的相关性。然而，尽管它们在门静脉周围损伤和修复中具有重要意义，但肝细胞重编程的分子机制在很大程度上仍未被阐明。

文章模式图（图源自CellStemCell）

肝祖细胞基因的染色质区域在成熟的肝细胞中仍然是可访问的，从而赋予肝细胞内在的“重编程能力”，以快速响应外部损伤信号和这些基因的表达已经提出了几种LPLC形成的外部信号，包括Notch和Wnt。然而，这些信号在病理和生理条件下都存在，这就导致了LPLC诱导是否存在损伤特异性信号的问题。此外，细胞重编程通常发生在损伤组织的高度特化区域。在门静脉周围损伤中，LPLC主要产生于距离受损胆管1-5层的区域。考虑到LPLC在解剖学上的特化形成，有理由推测有一个区域特异性的生态位信号驱动LPLC的形成。

除了未知的驱动信号，重要的是要了解这种信号是如何转导到产生成熟肝细胞的去分化表型。体外重编程系统(如诱导多能干细胞和诱导肝细胞)表明，原始细胞通过直接过表达一组谱系特异性转录因子转化为其他细胞身份。然而，在损伤诱导的体内重编程中，很难想象祖细胞特异性转录因子的直接过表达。相反，要么是特定于重编程的信号，要么是已知信号的重新利用。此外，由于成熟肝细胞的去分化会重新激活肝胚胎发生中高度表达的基因，因此确定这种信号是否控制发育和重编程之间共享的调节机制很重要。

通过使用单细胞RNA测序(scRNA-seq)和谱系特异性小鼠系，该研究发现位于损伤胆管周围的肝脏巨噬细胞亚群(Kupffercells,KCs)为肝细胞重编程提供了一个门静脉周围特异性的生态位。令人惊讶的是，通过体内筛选，该研究发现促炎因子IL-6作为区域激活的KCs分泌的关键生态位信号[而不是由单核细胞来源的巨噬细胞(momf)分泌的]通过STAT3激活诱导重编程/祖细胞相关基因(RRGs)的表达。重要的是，在肝胚胎发生过程中，在肝细胞规范中失活的STAT3来驱动重编程，这表明了一种损伤特异性而不是与发育相关的转录调控。

该研究得到分子细胞科学卓越创新中心动物实验技术平台、细胞分析技术平台和分子生物学技术平台的大力支持。该工作得到中国科学院、基金委、科技部、上海市科委、上海市发改委等经费支持。

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