丁艳华吕国悦教授团队基于MRIPDF [复制链接]

随着全球肥胖的流行和代谢异常增加，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为世界范围内慢性肝病的主要病因[1]。由于中国和其他国家在种族、经济和生活方式方面的差异，中国NAFLD患者的临床、遗传和生物标志物特征需要进一步研究[2]。

近日，医院丁艳华教授和吕国悦教授团队通过一项基于MRI-PDFF的横断面研究，建立了可无创预测中国非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者疾病状态的模型，相关内容发表在HpatologyIntrnational杂志。《国际肝病》特此报道。

通讯作者：丁艳华1，吕国悦2

通讯作者单位：1.医院I期药物临床试验病房；2.医院肝胆胰外科

目前已有一些非侵入性成像诊断方法可以评估肝脏脂肪含量（LFC），MRI-PDFF相比其他成像方式，其对LFC的量化具有最高的诊断准确性，并且通常用于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）临床试验。而很少有研究基于MRI-PDFF讨论国人NAFLD的临床特征，并且大多数研究中的生物标志物较少[3-5]。

此外，NAFLD存在遗传易感性，因此，潜在遗传风险（SNPs）需要进一步研究。目前在中国人群中发现了几种单核苷酸多态性，例如PNPLA3、TM6SF2和KLB。这些研究中使用的诊断标准是超声，准确性受观察者之间和观察者内部可变性的限制[6-8]。因此，需要一种更可靠的评估方法作为诊断标准，如MRI-PDFF。

本研究的目的是基于MRI-PDFF和肝活检，研究中国人群NAFLD的临床、实验室和遗传学特征，并通过机器学习方法通过血清生物标志物区分NAFLD。

方法

本研究纳入了既往有ALT升高和超声显示脂肪肝的受试者，但存在以下情况的受试者被排除：①过量饮酒（男性g/w，女性g/w）；②伴病*性肝炎、药物性肝炎、自身免疫性肝炎或其他诱发慢性肝病的因素；③2年内肿瘤病史。

从年1月到年3月，名满足条件的患者被纳入分析（包含38名肝穿患者，图1）。

图1.研究设计

生物标志物：本研究通过ELISA方法检测了受试者血清中的生物标志物（包括：FGF19，FGF21，IGF-1，IP-10，IL-6，TIMP1以及CK18）。此外，通过患者留存的全血检测了9个SNP位点。

统计方法：利用机器学习，使用LASSO和弹性网络建立脂肪肝预测模型；决策树通过树结构可视化分类或回归结果。

结果

38名肝穿患者中，约有1/3的患者存在NASH和纤维化（表1）。通过MRI-PDFF定量肝脂肪后［健康：47例；轻度NAFLD：例；中重度NAFLD：83例；肝脂肪含量（LFC）：3.6%vs.8.7%vs.19.0%］，大多数生物标志物在三组之间显示出显著差异（表2），非肥胖患者的LFC与肥胖患者病情程度相似（11.1%vs.12.3%，表3）。

表1.NASH或非NASH患者的临床和实验室结果

表2.据MRI-PDFF分组的例患者的临床和实验室结果

表3.NAFLD患者按BMI分组的临床和实验室结果

包括生物标志物的模型具有很强的诊断能力（准确度：0.80-0.91，图2）。基于决策树的模型用于识别NAFLD的预测因子，不仅可以区分健康人（LFC5%）和NAFLD（LFC5%），还可以区分轻度NAFLD（LFC14%）和中重度NAFLD（LFC=14，图3和图4）。

图2.AUC比较：（A）四种报道过的模型；（B）两个新建模型

图3.分类树：A区分健康受试者和NAFLD受试者；B区分轻度NAFLD和中/重度NAFLD

图4.回归树：A预测LFC和B预测非肥胖人群LFC

PNPLA3、HSD17B13和MBOAT7的变异等位基因被确定为导致肝脏脂肪含量更高的遗传危险因素（LFC：8.7%vs.12.3%；11.0%vs.14.5%；8.5%vs.10.2%，P0.05，图5）；携带UQCC1rs变异等位基因的患者表现出较低的LFC（10.4%、8.4%；OR=0.58，P0.05）。携带更多危险等位基因的患者表现更高的LFC（8.1%vs.10.7%vs.11.6%vs.14.5%，表4）。

图5.不同患者LFC：PNPLA3rs变异型和野生型（A）；HSD17B13rs变异型和野生型（B）；UQCC1rs变异型和野生型（C）；MBOAT7rs变异型和野生型（D）

表4.按GRS评分分组的患者

结论

基于MRI-PDFF，多种特异性生物标志物的组合可以准确预测疾病状态。当通过MRI-PDFF量化基因对肝脂肪变性的影响时，首次确定UQCC1rsG等位基因为保护因子，MBOAT7T等位基因被确定为非肥胖群体中的遗传风险因素。

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专家简介

丁艳华

医院I期药物临床试验病房主任，主任医师、教授、医学博士、博士生导师。作为主要研究者（PI）已完成余项临床试验，其中包括项新靶点、新机制的抗慢性乙肝、丙型肝炎、脂肪肝、抗肿瘤、内分泌及心血管等方面的新药I期临床试验。承担“十三五”重大专项2项、“十二五”重大专项1项，作为负责人承担国家自然科学基金面上项目3项，合计纵向课题经费万元。以第一作者或通讯作者在SCI期刊发表文章60余篇，出版译著二部。研究方向：临床流行病学及遗传药理学（肝病及心血管疾病药物代谢酶、转运体基因多态性、血药浓度与疗效评价）；创新药物临床药理学（新药耐受性、药代动力学及药效学）研究；脂肪性肝炎（NASH）自然史长期随访研究。

专家简介

吕国悦

医院*委书记，主任医师，教授，医学博士，博士研究生导师。兼任中华医学会器官移植分会第八届青年委员会副主任委员，中华医学会外科学分会青年委员及移植学组委员，中国医师协会器官移植医师分会常委，海峡两岸医药卫生交流协会器官移植分会常委，国家癌症中心肝癌质控专家委员会委员、中国医师协会器官移植医师分会常委、海峡两岸医药卫生交流协会器官移植分会常委、吉林省器官移植质控中心主任、吉林省医学会器官移植分会副主任委员、医院器官移植中心主任、吉林大学肝移植中心首席专家。

在SCI期刊累计发表论文40余篇，参与编写专著3部，承担包括国家自然基金在内的20余项国家及省市级课题，获资助金额余万元。先后荣获全国优秀共产*员、全国抗击新冠肺炎疫情先进个人、国务院特殊津贴专家、吉林省第十六批享受省*府津贴专家等荣誉称号。

参考文献：（上下滑动