编者按
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病、高血压等代谢综合征相关的肝脏疾病。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是NAFLD进展中的重要环节，可导致肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌等。全球NAFLD和NASH发生率正快速上升，据统计全球已有超过1亿NASH患者，年患者人数更可能高达3.5亿。
在今年的美国肝病学会年会（AASLD）期间，歌礼制药有限公司旗下全资子公司甘莱制药有限公司及合作伙伴SagimetBiosciences公布了有关NASH新型疗法的4项研究最新进展，1个口头报告，3个壁报展示，展示了可喜的数据，体现出在NASH领域管线研发的实力，以下针对4项研究进行深入解读。
口头报告（OralPresentation）
1ASC40（Denifanstat）治疗中重度NASH患者的Ⅱb期临床试验取得积极期中数据
FASCINATE-2研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱb期临床试验，在名经肝活检证实、伴有中重度纤维化（F2或F3阶段）NASH患者中开展。期中分析中评估了52名患者在连续26周服用50mgASC40（Denifanstat）或安慰剂后的情况。
治疗26周后生物标志物的改善：
*基于现有数据（Denifanstatn=20，安慰剂组n=15）
无与治疗相关的严重不良事件，大多数不良事件为轻度至中度（1级和2级）。其他期中数据预计将于年初公布。
研究者同时评估了在ASC40Ⅱb临床研究的肝活检患者中肝纤维化定量评分、胶原纤维比例和非侵入性检测方法的相关性，以提高试验的筛选成功率。研究发现，肝纤维化定量评分与瞬时弹性成像测定的肝硬度值LSM,FAST评分（FibroScan联合血清AST指标）和AGILE3+评分(基于AST/ALT比值、血小板计数、糖尿病状态、性别和LSM的评分系统)相关。
图1非侵入检测方法与肝纤维化定量评分、胶原纤维比例的矩阵关系
关键信息：FASCINATE-2临床试验显示26周治疗后ASC40（Denifanstat）在统计学上显著改善多个关键疾病标志物，包括肝脏脂肪含量、炎症和纤维化标志物。非侵入性，检测方便的FIB-4、LSM以及基于LSM的FAST和AGILE3+评分或方法可能是降低NASHⅡb/Ⅲ期临床试验中肝活检筛查失败的有用工具。
壁报展示（PosterPresentation）
1甲状腺激素受体β（THR-β）和法尼醇受体（FXR）激动剂复合制剂ASC43F在健康受试者中的安全性和耐受性良好
ASC43F是由ASC41（一种口服肝脏靶向性THRβ激动剂前体药物）和ASC42（一种非甾类、高效选择性、口服FXR激动剂）组成的一日一片固定复方制剂（FDC）。
美国Ⅰ期试验（NCT）是一项开放标签、单剂量研究，评估ASC43F在健康受试者中的安全性、耐受性和药代动力学。8名健康受试者被纳入本研究，在单次给药ASC43FFDC后0、0.5、1、2、3、4、8、12、24、48和72h采集PK血样，对受试者进行7d的安全性评估。安全性评估包括监测不良事件（AEs）、测量生命体征、实验室检查和体格检查等。
研究发现单次ASC43FFDC给药后，药代动力学参数（包括Tmax、Cmax、AUC和t1/2）与之前单剂量5mgASC41单药或单剂量15mgASC42单药后获得的PK参数相似。无论是作为底物还是作为前体，体外酶和转运蛋白的药物-药物相互作用（DDI）评估结果，ASC43FFDC与单一疗法一致。研究中仅1名受试者（12.5%）报告了1例次程度为Ⅰ级的ALT升高事件，被认为可能与研究药物有关，该不良事件得到缓解/恢复。研究中无Ⅱ级及以上的AE发生，无严重不良事件（SAE）。
此前，在美国和中国开展的Ⅰ期临床试验表明，5mgASC41在健康志愿者、超重和肥胖受试者和NAFLD患者中均具有良好的安全性和耐受性，并在低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高的超重和肥胖受试者（具有NASH特征的人群）中显著降低低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯（TG）和总胆固醇（TC）。先前的Ⅰ期临床数据表明，ASC42安全且耐受性良好，在15mg，1次/d治疗剂量的14d治疗期间，没有瘙痒且LDC-C值保持在正常范围内，同时，FXR靶向激活的生物标志物成纤维细胞生长因子19（FGF19）增加了0%，C4减少了91%。
关键信息：美国Ⅰ期临床试验证实了ASC43F具有良好的安全性，并且来源于ASC43F片的ASC41和ASC42的药代动力学参数与ASC41和ASC42单药治疗的药代动力学参数具有一致性。
ASC41和ASC42具有互补的作用机制，甲状腺激素受体激动剂主要表现为抗代谢作用，而法尼醇X受体激动剂则主要表现为抗纤维化以及抗炎症作用。因此，这两种分子的组合有可能产生协同作用并对所有NASH的病理特征—包括脂肪变性、气球样变、炎症和纤维化均具有治疗作用。
此外，甲状腺激素受体激动剂与法尼醇X受体激动剂联用可能减少潜在不良事件，比如通过降低低密度脂蛋白胆固醇升高（与其他FXR激动剂有关），从而降低动脉粥样硬化的风险。
2基线代谢组学信号可预测脂肪酸合成酶抑制剂ASC40的肝脏脂肪应答率，可进一步拓展应用至后续试验
NASH药物开发的挑战之一是如何识别最有可能对治疗产生应答的患者。研究者对ASC40Ⅱa临床试验中基线血样种代谢产物和50mgASC40组(n=34)的结果进行了分析，以确定预测肝脏脂肪应答的生物标志物，最终确认熊去氧胆酸、DL-2-氨基辛酸、肌氨酸、甘氨酸熊去氧胆酸、D-2-氨基丁酸和卵磷脂组成的6种血清代谢物可作为基线生物标志物（SIG-A）。在50mgASC40治疗组，以SIG-A预测肝脏脂肪含量下降≥25%的准确率为84%，阳性预测值（PPV）73%，阴性预测值(NPV)90%。当纳入25mg及75mgASC40治疗组，选择三棕榈酸甘油酯下降作为肝脏脂肪含量下降的替代指标，以SIG-A模型预测三棕榈酸甘油酯下降25%或下降50%的效能更好。
关键信息：FASN抑制剂ASC40是一种有前景NASH的治疗方案，研究发现基线的生物标志物可预测ASC40对肝脏肝脂肪的应答。结果可以进一步拓展应用到后续的Ⅱb临床试验中。
3血清蛋白质分析显示，脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂ASC40还可通过增加成纤维细胞生长因子19（FGF-19）和降低NASH患者的3-羟基-3-甲基戊二酸-COA合成酶1（HMGCS1）提供额外益处
ASC40(Denifanstat)是目前用于治疗NASH，临床试验进度领先的首个特异性FASN抑制剂。
在Ⅱa临床试验中，50mgASC40可显著降低肝脏脂肪，降低NASH相关生物标志物，包括ALT、PRO-C3和LDL-C等。为了确定ASC40介导的饱和脂肪酸从头合成(DNL)抑制对NASH患者代谢效应的影响，研究者通过基于多重适配体的蛋白质组学技术，对Ⅱa临床试验中（安慰剂n=30和50mgASC40n=31）的基线和第12周血清样品进行了约种蛋白质分析。差异表达分析显示，ASC40治疗和糖尿病是与血清蛋白水平变化相关的两个关键因素。ASC40治疗下调了氨基酸过程和分解代谢氧化通路，并改变了与免疫反应相关的若干通路。ASC40增加了FGF-19（成纤维细胞生长因子19，具有抑制胆汁酸合成，减轻肝纤维化、炎症和脂肪变性程度作用）23%，而安慰剂组下降30%，P0.05，见图2。这表明ASC40可能通过FGF-19/FGFR4信号调节胆汁酸合成、葡萄糖和脂质代谢。
有趣的是，HMGCS1在血清中检测到，并被ASC40降低（ASC40-46%vs安慰剂-1%，P0.01，图2），同时循环胆固醇和LDL-C降低，这表明ASC40降低了肝脏中的HMGCS1蛋白，从而降低了胆固醇合成。
关键信息：血清蛋白质组分析表明，ASC40治疗方案在明显减少NASH患者的肝脏脂肪、炎症和纤维化生物标志物的基础上，还提供了额外的作用。ASC40增加FGF-19分泌，降低HMGCS1，从而抑制胆固醇合成，这些发现进一步支持ASC40是一种有前途的NASH治疗方案。
图2ASC40、安慰剂治疗第12周FGF-19、HMGCS1相比基线的变化
ASC40Ⅱb临床试验已经于年8月完成入组，目前正有序开展在给药第52周进行的最终评估，全部患者的活检评估预计于年底完成。主要疗效终点包括NAFLD活动评分（NAS）的组织学（肝穿活检）改善且纤维化无恶化，或脂肪性肝炎缓解且纤维化无恶化；次要终点检测炎症、纤维化和肝损伤等生物标志物。
作为一款全新机制的NASH候选药物，ASC40有望成为全球首创（first-in-class）、可口服的脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂。ASC43FⅠ期临床试验取得良好结果，这将支持歌礼进一步在NASH患者中开发这一极具潜力的双靶点固定剂量复方制剂。期待这些NASH候选药物能够早日上市，为全球NASH患者带来福音。
