北京中西白癜风医院 http://www.pfzhiliao.com/卟啉病是血红素生物合成过程中酶活性缺乏而引起的卟啉代谢障碍性疾病，会累及多个系统，在临床上表现多样，呈异质性，根据酶缺陷的不同共分为8种亚型[1]，每种亚型临床表现各异，需要规范诊治。急性间歇性卟啉病(AIP)，临床上呈急性起病反复发作，最常见为胃肠道症状起病，严重者可出现精神障碍、癫痫样发作[2]，容易误诊误治。AIP属于急性肝卟啉病，容易引起肝功能异常，慢性肝纤维化、肝硬化、肝细胞癌的风险均高于正常[3]。正确的诊治对于预后至关重要，目前在AIP的治疗方面，主要方案是针对改善急性期症状的传统治疗，其中特效药血红素的疗效得到更多的循证证据。近年来一些针对病因的治疗策略在研发上也取得了进展[4-5]，特别是基于RNAi基因沉默的药物吉佛西兰(Givosiran)疗效显著[6]。本文拟针对AIP的治疗和新的研发进展进行综述，期望为医务人员对该病治疗提供参考。
1病因及机制
AIP是由于卟啉合成途径的第三个酶羟甲基胆素合成酶(HMBS，又称PBGD)缺陷而引起的一种常染色体显性遗传疾病[1]，导致卟啉前体δ-氨基乙酰丙酸(ALA)和胆色素原(PBG)的蓄积，其毒性作用可致腹痛、神经-精神症状，严重者危及生命[7]。与AIP发病情况类似的遗传性卟啉病还有ALA脱水酶缺陷卟啉病、遗传性粪卟啉病、变异性卟啉病，这四种亚型统称为急性肝卟啉病(AHPs)，其中AIP是最常见的类型[8]。
AHPs的共同发病机制是血红素合成减少，对关键酶ALA合酶1(ALAS1)的负反馈抑制消失，导致ALAS1的表达明显上调，而造成ALA和PBG的代偿性增加[9]。研究[10]证实，ALAS1是控制AHPs急性发作的合理靶点。
2传统疗法
2.1高碳水化合物疗法
AIP急性发作时的基础疗法。高糖可干扰ALAS1的转录[11]。如果患者病情较轻时(未出现虚弱、呕吐或低钠血症)，建议在开始具体治疗前48h进行高碳水化合物饮食[1]。如果病情较重，常静脉输注葡萄糖(~g/d)[12]。如果病情持续影响进食，则需要更全面的肠外营养方案[12]。目前观点认为，输注葡萄糖的方案容易获得，但是效果相对较弱，而且因为大量游离水的稀释作用会加重低钠血症，在应用时注意密切监测电解质。一些观点指出，胰岛素可以下调人肝细胞ALAS1的表达[13]，葡萄糖和胰岛素的联合治疗可能更有效，但这一观点需要进一步验证[14]。总体而言，高碳水化合物疗法疗效相对较弱，而且几乎没有证据表明额外的摄入碳水化合物有助于进一步预防急性发作[12]。
2.2静脉注射血红素(IHT)
血红素为以往治疗AIP的唯一特效药物。血红素不仅通过负反馈下调ALAS1的转录，还可通过干扰mRNA的稳定性或阻断成熟酶进入线粒体来降低肝脏的ALAS1水平[14]。由于血红素治疗起效慢，在重症急性发作时应立即给予静脉血红素治疗，并维持治疗4d(血红素3~4mg·kg-1·d-1)。通常在治疗第3天出现尿液和血清PBG降低。除偶有头痛或发热外，IHT的整体耐受性良好，亦有应用于妊娠期间[15]。观察发现，预防性输注血红素治疗可减少AIP急性发作的发生率，降低卫生保健费用，使患者有更好的满意度和生活质量[16-17]。但对于是否进行血红素预防治疗存在明显争议，不仅因为IHT存在静脉血栓形成、凝血功能异常、肝纤维化、铁超载等副作用[18]，而且反复进行IHT治疗会出现疗效降低，可能机制是血红素导致慢性炎症性肝脏疾病，从而逐渐激活血红素氧合酶1表达，反而触发ALAS1高表达[19]。因此，对于血红素的临床应用要把握好指征。目前上市的血红素药物有美国的高铁血红素(hydroxyheme，商品名Panhematin)和欧洲的血红素精氨酸(hemearginate，商品名Normosang)[20]。
2.3对症治疗
对于疼痛，轻度疼痛可选用对乙酰氨基酚[21]，对于严重疼痛最好选择非肠道麻醉剂(吗啡、海洛因和芬太尼)，哌替啶是不安全的[22]。对于恶心和呕吐，可以用奋乃静、普马嗪或昂丹司琼控制，但甲氧氯普胺认为是不安全的[21]。对于心动过速和高血压，首选的药物是β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂和钙通道阻滞剂(地尔硫卓)。许多的抗癫痫药物都可以诱发AIP的急性发作，如果患者出现癫痫发作，可以用地西泮、氯硝西泮或硫酸镁控制[23]，禁止使用巴比妥类药物[12]。许多药物可能会诱发卟啉病的急性发作，临床用药建议网上查询(
