肝纤维化

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治疗肝硬化的线索聚焦于肝纤维化 [复制链接]

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最近的估计表明,全世界有8.44亿人患有慢性肝病,肝硬化每年导致万人死亡,而且发病率还在上升。但是目前除了肝移植尚无可用的治疗选择,也没有有效的抗纤维化疗法。因此对慢性肝病患者进行有效的抗纤维化治疗是迫切需要的。

Nature和Naturemedicine两项新的研究聚焦于纤维化,在单细胞水平上剖析纤维化的细胞和分子基础[1],并尝试在成人肝硬化患者中使用自体巨噬细胞治疗[2]。

尽管我们对肝纤维形成的理解在啮齿类动物模型中取得了进展,但假定的靶标和有效的患者治疗方法之间仍然存在相当大的“转化鸿沟”。这是由于对导致纤维化生态位的细胞谱系的功能异质性和相互作用的定义有限,而啮齿动物模型无法完美地再现这一点。单细胞RNA测序(scRNA-seq)使得对疾病发病机理的理解发生了重大转变,使对单个细胞群体的研究得到前所未有的解决。在这里,NeilHenderson团队使用scRNA-seq研究调节人肝纤维化的机制,创建了健康(n=5)和肝硬化肝组织(n=5)超过,个人单细胞的转录组谱(如图1)。

*肝纤维化涉及到多种非实质细胞(NPC)系间复杂的相互作用,包括免疫细胞、内皮细胞和间充质细胞,它们的空间分布在疤痕区域,称为纤维化生态位。

图1人肝非实质细胞的单细胞图谱。

至关重要的是,研究人员在人类肝硬化的纤维化生态位中发现了与瘢痕相关的TREM+CD9+巨噬细胞亚群、ACKR1+和PLVAP+内皮细胞和PDGFRα+的产胶原间充质细胞的新的致病性和纤维化亚群。更进一步地,他们使用多谱系配体-受体模型分析和剖析多个与瘢痕相关的细胞谱系之间的纤维化相互作用,确定了可给药的几种与纤维化相关的分子途径(TNFRSF12A,PDGFRA和Notch信号通路),表明了TNFRSF12A、PDGFRA和Notch信号通路是人肝纤维化生态位内间充质细胞功能的重要调节因子(如图2)。

图2纤维细胞生态位的多谱系相互作用。SAMacs表达间质细胞有丝分裂原TNFSF12和PDGFB,信号传导至SAMes上的同源受体TNFRSF12A和PDGFRA(a)。SAEndo细胞表达高水平的Notch配体JAG1、JAG2、DLL4与SAMes细胞上的Notch受体NOTCH3相互作用(e)

第二项研究是一项人体的I期临床试验(是第一项在人体中的试验),对9名肝硬化并且终末期肝病模型(MELD)评分为10-16的成人进行了自体巨噬细胞治疗的安全性和可行性试验。巨噬细胞是参与伤口愈合反应的关键细胞,先前在肝纤维化小鼠模型中的研究表明,注射的巨噬细胞可能有益于肝脏对损伤的反应,有助于减少疤痕和炎症并改善再生和功能。作者StuartForbes说:“我们发现,肝硬化患者的血液单核细胞(巨噬细胞的前体细胞)与健康志愿者不同,但令人鼓舞的是发现这些细胞可以变成与健康志愿者相似的巨噬细胞。”

在接受治疗前一周,所有参与者均接受了标准的白细胞分离术以收集循环单核细胞,然后将其分离出来,并在良好的生产实践条件下分化为研究用医学产品。三名参与者组成的小组接受了、或最多个细胞的自体巨噬细胞的单次外周输注。然后对所有参与者的安全结果(如输血反应)和次要结果,包括肝功能评估(如MELD评分)和非侵入性纤维化标志物进行评估。达到了安全性和可行性的初步结果。白细胞分离术和巨噬细胞输注的耐受性良好,一年后,所有参与者仍存活并且没有移植,仅记录了一次临床事件(少量腹水)。该研究并没有设计或验证有效性,但9名参与者中有6人在90天时MELD评分降低(如图3),并观察到肝纤维化标志物的一些改善(如图4)。第二阶段的随机对照试验正在进行中。

图3MELDscoreovertimepercelldosegroup.a–c,MELDscoreswithcells(a),cells(b)anduptocells(c).

图4Secondaryout

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