浅谈抗病*治疗十一、上市前夕再谈替诺福韦(-11-:25:22)转载▼
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替诺福韦已经批准上市，翻一翻《乙肝频道》中的跟帖会发现，其实不少患者已经在服用此药了。国外在年上市，我已用此药近3年，估计近人。我从跟帖互动中可以约略窥视乙肝治疗形势，恩替卡韦降价后近期服用的患者数猛增。预期替诺福韦2年后药费也会降低，在我国一线药也将成为乙肝抗病*治疗的主流药物，许多患者用二线核苷类药疗效不高耐药高的苦恼将逐渐远去。
我从事乙肝临床和研究半个多世纪，最初的药物只有酵母片，然后有了联苯双酯降酶，这样应付了三十多年，很是无奈。年有了普通干扰素，年有了拉米夫定，04年派罗欣上市，05年阿德福韦、06年恩替卡韦临床应用，现在又有了替诺福韦，我国的医保正在发展，乙肝患者缺钱少药的情况正在改变。作为一名老医生，有生之年能使用这样的好药，自己的治疗能力倍增，感到无比兴奋。
替诺福韦与阿德福韦比较，疗效有多大提高？
替诺福韦与阿德福韦是同类，都属于核苷类药中的核苷酸，两者性质相近，两者的抗病*活性却非常悬殊。一个原因是阿德福韦因肾*性现在只用最佳剂量的三分之一，替诺福韦每天mg，阿德福韦每天10mg，血浆浓度相差：2.29：0.22μg/h/ml，体外实验两者药效相差倍。
在年做的国际临床试验，与阿德福韦对照治疗12个月比较：病*转阴（/SPANcp/ml）在“小三阳”患者中替诺福韦有93%而阿德福韦只有63%；在“大三阳”患者中分别为76%和.13%，替诺福韦比阿德福韦要好很多。
但作为核苷类药的共性，血清E抗原转换为E抗体都很低，替诺福韦1年只有20%多一点，阿德福韦只有12%。HBsAg转阴的也很少。
在年英国报告的一项多药临床试验，获得HBVDNA转阴的概率，替诺福韦显著较高，认为是抗病*活性更强的核苷类药。
替诺福韦与恩替卡韦比较，有什么差别？
替诺福韦和恩替卡韦由于很强的抗病*活性、很低的耐药性和较好的安全性，与干扰素中的派罗欣，都算做抗乙肝病*的一线药。
两药未经同一临床试验比较，孰强孰弱难以断言。
选取20篇随机对照临床试验的文献，经统计学处理的荟萃分析，HBeAg(+)病例治疗12个月，HBVDNAcp/ml的病例，替诺福韦：恩替卡韦为88%：61%。
恩替卡韦治疗抗病*效应不佳的病例(指治疗1年病*降到4次方不再下降，约占10%)，改用替诺福韦常使HBVDNA迅速转阴。
在日常临床应用中，不少学者提到替诺福韦是迄今药效最强的核苷类药。
替诺福韦治疗代偿性肝硬化疗效如何？
抗病*治疗可能会阻止病变继续进展；已有不少文献报道如治疗有效会使肝纤维化逆转，但拉米夫定和阿德福韦药效弱而耐药多，疗程难以太长，限制其抗纤维化作用。
最近英国最高分的医学期刊《柳叶刀》报告：长期替诺福韦治疗促使肝纤维化缓解更为显著。HBeAg(+)和(?)分别注册的大组病例，用替诺福韦与阿德福韦随机双盲对照治疗1年，继续开放用替诺福韦至5年，基于HBVDNA抑制、ALT降低和HBeAg阴转，与Knodell炎症积分降低同时，才有肝纤维化的逆转。治疗前、1年和5年经肝活检例，其中肝硬化(纤维化积分5-6分)96例，除1例外至少减少2分，56例至少减少3分，作者认为近半数肝硬化逆转。
替诺福韦会耐药吗？
在三项III期临床试验TDF例周，HBeAg(+)或HBeAg(?)、初治或曾经LMV治疗，治疗后经耐药基因检查，未发现基因耐药和临床耐药。
曾在艾滋病*和乙肝病*混合感染的2例检出rtAT变异，早年认为是其耐药位点。在体外研究，rtAT变异单一或与拉米夫定耐药变异联合，实验结果不能证明替诺福韦耐药。
此外，体外研究曾发现一些变异位点可降低对替诺福韦的灵敏性，但未被临床证实；临床治疗病*反弹时发现的一些变异，在体外又不影响对TDF的效应。
作为核苷类药总是会耐药的，但替诺福韦耐药的门槛特别高，国外从年开始用于慢性乙型肝炎，到现在还没有原发性耐药的报告。
哪些耐药患者需要替诺福韦救助？
拉米夫定耐药如换恩替卡韦，因其交叉耐药，需每天2片，超过6个月仍有发生耐药的风险。加用阿德福韦因其药效较低，对病*水平较高的患者可能发生双耐药。所以替诺福韦是最佳选择，对先加用阿德福韦疗效不佳者可能有效。
拉米夫定耐药加阿德福韦联用无效病例，由于阿德福韦药效不足、或也已耐药，换用替诺福韦单药救助，病*水平也能逐渐下降，但并非均能奏效。一组此类病例59例,其中LMV耐药20例、ADV耐药17例,换药前中位数HBVDNA5.33log10IU/ml，治疗48周和96周时超敏检查，病*持续低于80cp/ml的分别只有46%和64%。
替诺福韦和恩替卡韦联合，适用于救助经多线核苷类药治疗的多药耐药。一组曾在4年中用过多种核苷类药的患者57人，近半数是肝硬化或失代偿性肝病，此类患者耐药常促使病情加重、甚至灾难性后果。两药联合治疗，90%在6个月内HBVDNAcp/ml，对防治复杂耐药有效。
替诺福韦怎样保护妊娠？
对胎儿和乳儿
替诺福韦对妊娠的安全性属B级。胎盘通透性95-99%，19倍剂量对大鼠或家兔无胎儿*害或生育损害。
迄今国外对替诺福韦或拉米夫定已有不少妊娠应用的临床经验，尚无证据有致畸性或对妊娠有不良反应。胚胎无*性，对胎儿也不引起畸形。
替诺福韦或拉米夫定都能乳汁中分泌，但对新生儿无害。
对肝炎的母亲
替诺福韦对妊娠全过程有保护作用，服药后3、4个月转氨酶降至正常，就可开始备孕。到妊娠末期，大多数人血清病*阴性，能阻断宫内传播和分娩期传播。
替诺福韦的药效强过拉米夫定，几乎没有耐药；拉米夫定1年内的耐药率20%，全妊娠期服用有耐药风险。
对慢性携带的母亲
血清病*水平超过6次方(copies/ml)，可能发生宫内或分娩中的传播，出生后的乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白不能预防。应该从妊娠第28周开始服拉米夫定到分娩停药，国内外已经实施10年还多，安全可靠。
用替诺福韦更强效，但不如用拉米夫定，理由需要从头说起：
1.胎儿有一半基因来自父亲，这一半对孕妇好比是异体移植，为避免母体免疫系统对胎儿的排斥反应，必须降低孕妇的免疫排斥(清除)反应。分娩以后等于移植体不在了，免疫清除反应增强，有40%对母亲携带者会发生分娩后肝炎。
2.拉米夫定药效较弱，只用药3个月，停药后反弹很少；替诺福韦药效强，停药后反弹也可能较强。
替诺福韦有什么不良反应？
替诺福韦治疗也有7%的患者发生肌酸激酶升高，还没有见过肌溶症。
替诺福韦也有较小的肾*性，可从肾清除率降低到肾小管缺陷，都非常少见。
许多人看了过去对说明书，把替诺福韦的肾*性说的吓人，如可引起糖尿、钙磷流失而发生骨病等等，但那是在艾滋病人中发生的。
对慢性乙型肝炎或肝硬化患者的肾*性十分轻微，临床试验最长5年，没有明显的肾损害；国外上市5年多，也没有这方面的报告。
常规的肾功是检出肾小球的损害。阿德福韦和替诺福韦的*性是对肾小管的损害，肾小管的损害使从肾小球滤出的一些有用的物质、本来应在肾小管再吸收却没有吸收，而从尿排出。这与常规肾功检查是不同的：血肌酐不一定升高；血尿酸不升高反而降低；血磷也应该降低，但受食物和代谢的影响不一定降低；可能最能反映肾小管的*性的方法是收集24小时尿液检查β2微球蛋白减少。
博主郑重声明：本文根据国际文献和本人经验写作，本人无任何利益关系。
骆抗先
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注：
文章是骆老09年的，药价目前已经没这么高了，恩替卡韦60元一盒7颗，拉米夫定50元一盒14片，阿德35元一盒10片。截止年元月的价。
骆老今天给火炬哥的回复真是太让我太感动了，整个过程如下：
武汉李聪新浪个人认证回复骆抗先：我在
