岁老中医的养肝秘诀,家中常备1花1 [复制链接]

胆道闭锁（biliaryatresia,BA）在新生儿期发病，是免疫介导的肝外和/或肝内胆管阻塞，导致病理性*疸以及肝硬化和肝衰竭等严重危及婴幼儿生命的疾病。BA在我国儿童中的发病率约为1/8,，与儿童期各种肿瘤发病率之和相当。BA确诊后需立即行肝门肠吻合术（葛西手术）以疏通胆汁流。多数未行葛西术手术的患儿在一年内就会发展成终末期肝硬化和肝功能衰竭。葛西术后超过一半的患儿也需进行肝移植手术以挽救生命，很多自肝生存患儿长期受累于反复胆管炎症、门静脉高压、食管静脉曲张性出血、肝性骨营养不良等症状。虽然动物实验和临床观察提示围产期/新生儿病*感染引发的自身免疫性肝损伤是BA发病的重要机制，但导致肝硬化和肝衰竭的免疫病理机制以及靶向干预方案仍待阐述。

年11月27日，北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）、北京未来基因诊断高精尖创新中心（ICG）、生命科学学院的白凡研究员团队与广州医科大学附属广州市妇女儿童医疗中心儿科研究所的张玉霞教授团队、该中心外科实验室的温哲教授、夏慧敏教授团队合作在Cell杂志以研究长文的形式发表题为Liverimmuneprofilingrevealspathogenesisandtherapeuticsforbiliaryatresia的研究论文。该工作以临床队列为研究对象、借助单细胞转录组学、动物及临床试验，系统描绘了BA患儿肝脏免疫图谱，提出B细胞耐受缺陷、杀伤性T细胞扩增、巨噬细胞低炎反应性、Kupffer细胞清道夫功能障碍、组织修复性CX3CR1+T/NK细胞的缺乏共同促进了BA患儿的肝硬化和肝衰竭进展。尤其值得强调的是，团队首次报道新生儿肝脏存在完整的B细胞造血功能，（病*感染后）因B细胞耐受缺陷产生了大量的自身反应性IgG抗体。在一项探索性临床试验中，用利妥昔单抗（Rituximab）对4例BA患儿的B细胞进行了清除性治疗，发现利妥昔单抗治疗后BA患儿肝脏紊乱的免疫系统恢复到了健康状态。

队列特征与肝脏免疫图谱

团队对一万多份临床病例（健康对照份、生理性*疸份、胆总管囊肿份、胆道闭锁（BA）份）进行了回顾性分析，证实BA患儿存在持续性肝损伤。为阐述免疫病理机制，该研究对6例BA患儿的肝活检组织，以及10例对照肝组织进行了单细胞测序，并对T细胞和B细胞进行了V（D）J测序，最终定义了42个免疫细胞亚群，发现与肝硬化和肝衰竭相关的如下免疫功能失调：

BA婴儿肝脏中细胞*细胞扩增，

Th17-Th1转分化加强

研究发现具有细胞*性的cTh1和兼具Th17和Th1特征ex-cTh17在BA患儿肝脏中显著增加，TCR分析发现BA患者肝脏内ex-cTh17和cTh1之间的转分化加剧。ex-cTh17和cTh1都具有高细胞*性、促纤维化以及高趋化性等特征。除CD4T细胞外，γδT17和MAIT17也表现出Th1特征（TBX21+STAT4+EOMES+IFN-γhi），这说明BA患儿肝脏微环境的改变会促进Th17向Th1的转分化（图1）。BA患者肝脏内高细胞*性的CD8Trm比例及克隆扩增显著增加，CX3CR1+CD8Teff到CD8Trm的转分化显著增多，具有免疫保护以及抑制成纤维作用的CX3CR1+CD8Teff细胞比例及其CX3CR1表达量显著降低。

图1：BA患儿肝脏微环境的改变会促进Th17-Th1的转分化

B细胞淋巴细胞生成和耐受缺陷

促进自身反应性B细胞的扩增

一直以来都认为肝脏中的血细胞生成发生在人类胎肝中，出生后已经停止。出乎意料的是研究者发现B细胞淋巴细胞生成过程在出生后的婴儿肝脏中仍完好无损（造血干细胞、pre-pro-B、pro-B、pre-B、immatureB、TransitionalB、na?veB、memoryB（CD27-和CD27+）、浆母细胞和浆细胞（图2A-B）。运用BulkRNAseq的方法发现在肝脏和骨髓中，对应的B细胞在其各自的发育阶段的转录谱几乎相同。流式和免疫荧光染色也显示B细胞前体细胞（RAG1/2+CD10+）在肝脏的存在（图2C-D）。此外，尽管发育中的CD10+B细胞的比率随着年龄增长而下降，但至少在出生后的4个月内仍持续着B细胞生成(图2E)。对人类骨髓B细胞的研究表明，大多数前体细胞和未成熟B细胞具有自身反应性B细胞受体（BCR）。这些B细胞出骨髓到外周系统需要清除高自身亲和力的BCR，这一过程被称为中枢耐受。研究者认为肝脏B细胞的耐受性缺失可能是导致BA肝脏损伤的重要原因。通过一系列分析，发现BA患儿的记忆B细胞、浆母细胞和浆细胞的BCR具有自身反应性的特征，并且它们的Ig类型转换也明显受到抑制（图2F-G）。通过免疫球蛋白浓度的测量证实BA患者肝脏具有保护性质的IgM特异性自身抗体浓度降低，而具有损伤作用的IgG特异性自身抗体浓度升高，并且患者无*疸的存活时间与IgM/IgG4比值有正相关关系。

图2B细胞淋巴细胞生成和耐受缺陷促进自身反应性B细胞的扩增

胆汁酸淤积抑制肝脏巨噬细胞炎症反应

和Kupffer细胞吞噬功能

研究者通过单细胞转录组以及实验室检测比较肝活检样本匀浆中细胞因子的浓度，发现BA患者肝内髓系细胞的炎症反应和趋化作用被明显抑制（图3D和F），此外，BA患者Kupffer的清道夫功能显著受损(图3E)。已有的报道显示胆汁酸通过细胞表面受体TGR5（由GPBAR1编码）以环状AMP（cAMP）-蛋白激酶A（PKA）依赖性方式抑制巨噬细胞的炎症、趋化性和吞噬功能，因此研究者探讨了胆汁酸在BA患儿肝脏髓系细胞功能障碍产生中的贡献(图3G和I)。通过表达相关性分析，研究者证实GPBAR1表达与cAMP信号传导正相关，这导致炎症基因的表达抑制(图3H)。因此，BA肝脏髓系细胞的低炎症状态可能是由胆汁酸在肝脏的积累导致的。

图3：BA患者肝脏内胆汁酸淤积抑制肝脏巨噬细胞炎症反应

和Kupffer细胞吞噬功能。

CX3CL1-CX3CR1纤维化控制机制失调

肝星状细胞分泌趋化因子CX3CL1介导CX3CR1+淋巴细胞、Kupffer以及单核巨噬细胞的募集和粘附。Cx3cr1缺失的小鼠分泌大量的TNF-α和TGF-β，从而激活肝星状细胞并促进纤维化。共培养实验验证了CX3CR1+CD8Teff细胞可抑制肝星状细胞系（LX-2细胞）促纤维化基因的表达。因此BA患者肝内CX3CR1+CD8Teff的缺乏可促进肝纤维化的进程。

CX3CR1+循环NK细胞（cir-NK）和循环NKT细胞（cir-NKT）在BA患儿肝脏内的比率也显著降低。CX3CR1+T和NK细胞都高表达编码促进细胞迁移以及与非淋巴细胞相互作用的基因；转录因子分析揭示CX3CR1+T和NK细胞内兼具有高ASCL2和KLF2的转录活性，且它们的靶基因富集在参与细胞迁移和胶原结合的通路上（图4C-E）。实验证实ASCL2可结合在KLF2的启动子，而KLF2可结合在CX3CR1的启动子(图4F)，提示ASCL2-KLF2-CX3CR1轴调控CX3CR1+T和NK细胞CX3CR1的表达和功能。此外，BA患者肝脏内CX3CL1的浓度显著降低(图4H)。这些发现都提示在BA肝脏中具有抑制肝脏纤维化作用的CX3CR1+CD8Teff和NK细胞减少可能与细胞本身趋化能力降低以及肝脏趋化因子减少有关。在小鼠模型中也证实了这一发现。关于肝脏中CX3CR1+T和NK细胞如何参与肝脏纤维化的调节，本研究也进行了初步的探讨，认为GranzymeB参与介导了CX3CR1+T和NK细胞对成纤维细胞的杀伤(图4I)。

图4BA患儿肝脏内CX3CL1-CX3CR1纤维化控制机制失调。

B细胞修饰疗法治疗BA的初步探讨

除了产生自身抗体外，B细胞还可以通过MHC介导的抗原呈递或可溶性介质来修饰T，NK和髓系细胞的功能，据此推测B细胞修饰疗法可以缓解BA的肝损伤。通过RRV诱导的BA疾病鼠模型研究发现与未治疗的RRV小鼠相比，anti-CD20抗体组（清除成熟B细胞），或anti-MHCI和II组（阻断MHC-I或II介导的抗原呈递），可显著增加体重并减少*疸发生。除此之外，B细胞修饰疗法组的BA鼠肝内Cx3cl1和C1q的浓度显著升高、Kuppfer细胞的数目及其清道夫功能得到恢复、肝脏内的淋巴细胞浸润降低、肝纤维化程度得到缓解。鉴于BA小鼠模型中显示的功效，研究者进一步探索了抗CD20治疗对BA患儿的治疗作用。

研究团队在试验性临床研究中招募了4名BA患儿进行治疗。发现单剂RTX（利妥昔单抗，anti-CD20）是安全的。在使用RTX一天后，外周血和肝来源的成熟B细胞被有效清除，在使用RTX2-3个月后，B细胞恢复正常水平（图5A）。与未经RTX治疗的14名BA患者相比，RTX治疗后4名试验受试者中自身抗体浓度降低(图5B)。研究者对3位接受RTX治疗的BA患者的肝活检样本进行了scRNA-seq测序，发现CD20+B细胞被清除，而不表达CD20的B细胞前体细胞RAG1/2+B细胞和成熟的浆细胞PC并未受到明显影响(图5C)。此外，RTX的使用降低了BA肝脏中CD8Trm细胞的比例和克隆扩增，CX3CR1+CD8Teff和CD8Trm之间的转分化也明显减少（图5D）。转录组比较分析发现使用RTX的患者CX3CR1+CD8Teff细胞中CX3CR1和GZMA/B表达增强、CD8Trm细胞中的IFNG表达降低、单核巨噬细胞的炎症反应性和清道夫功能以及cTh17细胞中Th17特征基因的表达增高（图5E）。总的来说，短暂的B细胞清除可能可以作为恢复BA婴儿肝免疫稳态的术前或术后策略(图5F)。

图5B细胞修饰疗法治疗BA的初步临床试验。

这项研究不仅提供了较为全面的导致BA患儿肝脏快速衰竭的免疫致病机制，同时提出B细胞修饰疗法可以改善BA患儿的肝脏病理。北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）、北京未来基因诊断高精尖创新中心（ICG）、生命科学学院白凡研究员，广州市妇女儿童医疗中心的张玉霞教授、温哲教授、夏慧敏教授是本文的共同通讯作者。广州市妇女儿童医疗中心的王俊副研究员、徐艳慧博士、北京大学生物医学前沿创新中心的陈章华博士生、广州市妇女儿童医疗中心外科的梁鉴坤博士、林泽峰博士以及梁会营主任是本文的共同第一作者。

白凡：

北京大学生物医学前沿创新中心、生命科学学院研究员，博士生导师，国家自然科学基金委优秀青年基金获得者。年本科毕业于北京大学物理系，年获英国牛津大学生物物理博士学位。全职回国之后，白凡实验室致力于将先进的单细胞技术应用于重大医学疾病问题的研究，在癌症转移和异质性研究领域和细菌抗生素耐药研究领域取得多项重大研究成果，已在Science,Nature,Cell,CancerCell,MolecularCell,PNAS等著名学术期刊发表论文60余篇。

实验室研究领域：

研究方向一：单细胞基因测序技术应用于癌症病人外周血循环肿瘤细胞研究，深入探索癌症转移的分子生物学机制及通过循环肿瘤细胞测序进行无创癌症诊断、预后判断、疗效评价的临床方法。研究方向二：大样本基因测序研究癌症发生、转移机制。针对明确的临床问题，采用基因测序手段研究中国人群高发癌症的基因突变特征，发掘引起癌症表型转化、转移的关键驱动事件。研究方向三：综合使用基因测序、荧光成像手段研究细菌行为、致病性，抗生素杀菌原理和细菌抗药、耐药的分子机制。

点击“阅读原文”

查看该研究论文全文

乙肝治疗也是有偏方的，很多偏方让人身体产生副作用，今天为大家分享长期服用没有副作用、不产生依赖感的田边小野果子——红姑娘，乙肝一味良药。

红姑娘，别名：锦灯果、灯笼草、灯笼果、挂金灯、红灯笼、锦灯笼、酸浆、*灯球。小时候身上痒，生疥疮，都靠它来止痒，不仅如此，红姑娘是一草一药，一药而医。如治糖尿病、风热咳嗽、*胆型肝炎、根煎剂治乙型肝炎等都是红姑娘一味药而医。而且长期服用没有副作用、不产生依赖感。

红姑娘是我国历史上特有的药食两用保健型多年生草本野生水果。原产于中国，南北均有野生资源分布。酸浆在中国栽培历史较久，在公元前年，《尔雅》中即有酸浆的记载。在明朝*和年间，古人就对其有充分的利用。《本草纲目》旧版草部第十六卷，草之五，明确记载：燕京野果名红姑娘，外垂降囊，中含赤子如珠，酸甘可食盈盈绕砌，与翠草同芳，亦自可爱。捣计服治*病（即*胆性肝炎）多效，治上气咳嗽风热，明目，付小儿内辟等多种疾病

现代医学认为：红姑娘能利咽化痰，可治肝炎，咽喉肿疼，肺热咳嗽等。《药性歌括四百味白话解》中记为：酸浆苫塞，清肺治肝，咽喉肿痛、热咳能安。经现代科学检测，红姑娘含有丰富的酸浆醇AB、酸浆果红素、生物碱、枸缘酸、胡萝卜素、酸浆果*质、禾本甾醇、钝叶醇、环木菠萝烯醇，羊毛脂-8-3B-醇等。这些都是人类生长中不可多得的微量元素。我国70年代简版《中草药图普》记为：红姑娘治小儿百日咳、急性气管炎、糖尿病（对注胰岛素者无效）水肿，根煎剂治细菌性痢疾特效。现代民间验方：红姑娘根煎剂对乙型肝炎有特效治疗。用其与茶同饮能明目清脑、稳定血压、降低血脂。

当然要想真的治疗和控制住乙肝光靠偏方是不行的，

治乙肝没有灵丹妙药！但你可以选择最好的TAF

乙肝是可防可治的，检查有携带HBV病*也完全没有必要过分悲观。乙肝感染者80%是无症状病原携带者，另外约20%可有反复ALT增高，称为慢性乙肝患者。无症状携带者进展非常缓慢，根据欧洲的研究，每年发展为肝硬化的可能性仅0.1%;慢性乙肝患者，尽管目前的治疗还做不到完全清除病*，但通过规范的抗病*治疗，已经可以使肝硬化的发生率降低50%以上。因此，只要定期随访，正规治疗，乙肝是可防可治的。

治疗乙肝最有效的方法是抗病*

乙肝的抗病*治疗是公认的最有效方法，转氨酶升高、病*滴度高的乙肝患者，用抗病*治疗非常有效，经抗病*药物治疗患者的乙肝病*量就会大幅度减少，肝脏炎症减轻，出现转氨酶的下降。但抗病*药也不是灵丹妙药不能把乙肝治愈。因为乙肝病*实在狡猾。

为什么抗病*药物也不是灵丹妙药，原来，西方医学是把人和万事万物基本都对立了起来，把人和细菌、病*对立起来。所以西方医学首先研究能杀死乙肝病*的药物，但从可检测到的物质的联系的角度研究疾病和人体的关系，太复杂。科学家们只能是不断尝试。

绝大部分慢性乙肝病人在接受抗病*治疗后病情显著改善，肝纤维化甚至肝硬化好转，并大大减少肝癌的发生几率。但极少数病人在应用抗病*治疗过程中可能发生肝癌。最可能的原因是在抗病*治疗之前肝内已有少量肝细胞发生基因突变或癌变;另一种原因可能是所用抗病*药物没能完全抑制病*复制，而导致病情缓慢进展;此外，在工作或生活环境中也可能接触致癌因子。因此，在抗病*治疗过程中，仍需要注意定期(每6个月)复查甲胎蛋白和肝脏B超。

乙肝病*携带者，肝功能一直正常但乙肝病*DNA阳性者，建议每6个月检测一次肝功能，如年龄大于40岁，最好进行肝穿刺活检，如肝内有明显炎症者须启动抗病*治疗。如肝功能出现异常，应立即就医，视情况考虑开始抗病*治疗。

抗病*一线明星药替诺福韦二代TAF

美国吉利德原产的TAF商品名Vemlidy，Vemlidy是一种用来治疗成人慢性乙肝病*性肝炎代偿性肝病的处方药。主要活性成分是替诺福韦艾拉酚胺(tenofoviralafenamide，TAF),是一种新型核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)，可降低体内乙肝病*(HBV)的含量，改善肝功能。在临床试验中已被证明在低于吉利德已上市药物VIREAD(替诺福韦酯，TDF一代替诺福韦)十分之一剂量时，就具有非常高的抗病*疗效，同时可改善肾功能和骨骼方面参数。且根据TAF的三期研究的96周疗效和安全性结果显示：TAF在保持较高病*抑制率的情况下，没有发现耐药。更有专家预言TAF取代TDF只是早晚的问题。

原厂吉利德生产的替诺二代TAF价格相对昂贵，不能得以普及大众。但就在年，印度Mylan制药宣布其生产的目前全球唯一吉利德公司官方授权仿制TAF上市，商品名为:Hepbest。虽然HepBest是授权仿制药，但药效同原研药完全一致，价格却低了很多。每瓶仅售三百多元，价格亲民，印度TAF的上市为很多普通百姓带来了希望，需要印度taf的患者可医院问诊拿药，或者不想亲自前往印度的患者也可以通过线上药房获取，印度全球药房商城。在网上很多资料，和不少介绍印度购药经验、介绍印度制药的文章中均提到印度全球药房，目前该药房在国内的网站已上线了中英文版。该网站的药品价格与印度当地药房价格一致，药品是当地药房直邮，合法有效。

注：本文部分文字与图片资源来自于网络，转载此文是出于传递更多信息之目的,若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请立即后台留言通知我们，情况属实，我们会第一时间予以删除，并同时向您表示歉意

小编推荐

平时不痛不痒，一查肝癌却是晚期？早期4个信号，原本你可以抓住

张仲景：留下的“土方子”，每日坚持做，摘掉乙肝“帽子”

肝癌不会“手下留情”,头上有3个“异常”,八成是肝癌准备偷袭