EZH2介导的KLF14表达抑制通过下调 [复制链接]

目的：诱导肝星状细胞(HSC)失活和凋亡是肝纤维化的主要治疗策略。Krüppel样因子14(KLF14)调节各种生物过程，然而，KLF14在肝纤维化中的作用、机制和意义尚不清楚。材料和方法：KLF14在人、大鼠中表达和小鼠纤维化模型，并评估其对HSC的影响。染色质免疫沉淀分析用于研究KLF14与过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)启动子的结合，以及zeste同源物2(EZH2)增强子与KLF14启动子的结合。在体内，通过尾静脉将KLF14过表达的腺病*注射到硫代乙酰胺(TAA)治疗的大鼠中，以研究KLF14在肝纤维化进展中的作用。EZH2抑制剂EPZ-用于治疗TAA诱导的大鼠肝纤维化。结果：KLF14在人、大鼠和小鼠纤维化肝组织中的表达显着降低。KLF14的过表达增加了LD积累，抑制了HSC的激活、增殖、迁移并诱导了G2/M期阻滞和细胞凋亡。从机制上讲，KLF14反式激活PPARγ启动子活性。PPARγ的抑制阻断了KLF14过表达在HSC中的抑制作用。活化HSC中KLF14的下调是由EZH2调节的组蛋白H3赖氨酸27三甲基化介导的。腺病*介导的KLF14过表达以PPARγ依赖性方式改善TAA诱导的大鼠肝纤维化。此外，EPZ-显着减轻了TAA诱导的大鼠肝纤维化。重要的是，KLF14在肝纤维化人体内的表达降低，这与EZH2上调和PPARγ下调显着相关。

结论：KLF14在肝纤维化中发挥关键的抗纤维化作用，并针对EZH2/KLF14/PPARγ轴可能是一种新的肝纤维化治疗策略。