如何治了白癜风 http://pf.39.net/bdfyy/bdfhl/181211/6706972.html非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholicsteatohepatitis，NASH）是一个存在巨大未满足需求、急需新药的领域，目前尚无正式获批药物，但又充满了希望。年2月份似乎可被称为NASH月，NASH领域传来多条重磅消息，喜忧参半，其中最为振奋的是Intercept制药公司（ICPT）公布了其NASH新药——法尼酯X受体（FarnesoidXreceptor，FXR）特异性激动剂奥贝胆酸（OCA）的第一个名为Regenerate的Ⅲ期临床顶层分析结果。本文对科睿唯安Integrity数据库收录公开的有关NASH在研药物奥贝胆酸的专利申请进行了梳理，并重点分析了奥贝胆酸原研机构Intercept公司的专利布局状况。
1.奥贝胆酸简介
奥贝胆酸（Obeticholicacid，OCA，INT-，商品名Ocaliva）是由意大利佩鲁贾（Perugia）大学最先研发，发现其化合物结构，后来授权给总部设在美国纽约市的一家生物制药公司Intercept制药公司（ICPT），随后，该公司将亚洲（包括中国、日本和韩国）的开发权授权给日本住友株式会社（SumitomoDainipponPharma）。
奥贝胆酸是一种半合成的鹅去氧胆酸类似物6α-乙基鹅去氧胆酸（化学结构见图1），其是一种法尼酯X受体（FarnesoidXreceptor，FXR）特异性激动剂。FXR是一种核激素受体，其配体为胆汁酸，在调节脂质和葡萄糖代谢及炎症和纤维化过程中具有关键作用。奥贝胆酸间接抑制细胞色素7A1（CYP7A1）的基因表达，抑制胆酸合成和降低静脉高压作用。
图1：奥贝胆酸化学结构
作为FXR激动剂的奥贝胆酸是天然胆汁酸鹅去氧胆酸的半合成衍生物，其以更高的效力结合FXR。在肥胖动物中，奥贝胆酸治疗可显著降低高脂肪和高胆固醇喂养小鼠体重的增加和血浆葡萄糖、胆固醇、甘油三酯（TG）和脂肪酸（FA）含量；同时，奥贝胆酸能减少Zucker（fa/fa）肝脏大鼠的血脂和脂肪变性。奥贝胆酸给药显著降低了纤维生成相关蛋白（a-SMA、Col1a1、TIMP1和TIMP2）的水平，并保护雄性大鼠免受CCl4或胆管结扎（BDL）诱导的肝纤维化。奥贝胆酸给药促进CCl4和BDL诱导的纤维化模型中的肝纤维化消退。此外，奥贝胆酸治疗显著降低了由硫代乙酰胺（TAA）诱导的肝硬化大鼠的肝纤维化、炎症、血浆谷丙转氨酶（ALT）水平和肝羟脯氨酸含量。经奥贝胆酸治疗后，促纤维化细胞因子CTGF、TGF-β1和PDGFβ-R也降低。奥贝胆酸减少肝纤维化与通过上调IkBα降低NF-kB途径活性有关。
奥贝胆酸于年5月27日由美国FDA有条件加速批准用于治疗成人原发性胆汁性胆管炎（Primarybiliarycholangitis，PBC），联合熊去氧胆酸（UDCA）用于UDCA单药治疗应答不佳的原发性胆汁性胆管炎（PBC）成人患者，或单药用于无法耐受UDCA的PBC成人患者。该适应症在年12月12日也获得了欧盟EMA的有条件批准。奥贝胆酸是近20年来首个获批治疗PBC的药物。由于PBC是一种罕见病，奥贝胆酸在年得到了欧洲药品管理局的孤儿药委员会（COMP）的孤儿药资格认定。作为激励措施，孤儿药可获得十年的市场独家经营权。FDA也已授予奥贝胆酸治疗伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholicsteatohepatitis，NASH）的突破性药物资格、治疗PBC的快速通道地位、治疗PBC和原发性硬化性胆管炎（Primarysclerosingcholangitis，PSC）的孤儿药地位。中国目前无奥贝胆酸原研和仿制药注册信息，但值得
