福建白癜风医院 https://m-mip.39.net/nk/mipso_4429412.html01
巯嘌呤的研发历史
年，GertrudeElion发现化合物6-巯基嘌呤（6-mercaptopurine.6-MP）能有效地抑制小鼠体内的肿瘤。年，6-MP片剂（50mg/片）在美国被快速批准上市，用于治疗儿童白血病。年，GertrudeElion因“发现药物治疗的重要原理”，获颁诺贝尔生理学奖。02
巯嘌呤的作用机制
巯嘌呤属于抑制嘌呤合成途径的细胞周期特异性药物，对处于S增殖周期的细胞较敏感，除能抑制细胞DNA的合成外，对细胞RNA的合成亦有轻度的抑制作用。巯嘌呤的化学结构与次*嘌呤相似，因而能竞争性地抑制次*嘌呤的转变过程，本品进入体内，在细胞内必须由次*嘌呤磷酸核糖转移酶(HPRT)转为巯基次*嘌呤单磷酸盐(TIMP)，一条途径是经由硫嘌呤S-甲基转移酶（TPMT）甲基化生成甲基TIMP（meTIMP），抑制嘌呤合成；另一条途径是转化为巯嘌呤核苷酸（TGNs）整合入DNA或者RNA，影响细胞增殖，导致肿瘤细胞死亡（见下图）。03
巯嘌呤的药代动力学
(1)吸收：在空腹条件下，口服胃肠道吸收不完全，约50%。半衰期约为90分钟。
(2)分布：广泛分布于体液内，极少进入脑脊液。血浆蛋白结合率平均为19％。
(3)代谢：主要在肝脏内进行，通过两种主要途径失活。一是被多态性酶巯嘌呤S-甲基转移酶(TPMT)催化；二是被*嘌呤氧化酶（XO）氧化及甲基化作用后分解为硫尿酸等而失去活性。
(4)排泄：主要经肾脏排泄，受试者口服放射性标记的巯嘌呤后，头24h的尿液中回收了46％的剂量。
04
巯嘌呤的治疗适应症和用法用量
(1)适应症：主要用于急性白血病。
(2)用法：片剂，口服给药。
(3)用量：
①50mg/(m2.d),睡前空腹顿服；
②与甲氨蝶呤（MTX）有协同作用（见下图），常联合使用。
05
巯嘌呤的使用剂量调整
巯嘌呤（6-MP）和甲氨蝶呤（MTX）是儿童急性淋巴细胞白血病维持阶段的经典治疗方案，主要的调整依据：
①白细胞：当白细胞3.0×10^9/L，可以逐步增加6-MP剂量，如果增加至初始剂量的%，白细胞控制还是不理想，可以适当增加MTX的剂量，使得6-MP/MTX=2.5左右，如果还是不理想，要考虑合用药、食物、感染等因素，复方磺胺异噁唑尽量不要和化疗一起服用，化疗药要空腹服用，尤其是牛奶与药物间隔2小时以上，要查找有无潜在的感染灶，导致白细胞升高。
②肝功能：AST和/或ALT正常上线的10倍，胆红素正常上限的3倍，需要暂停化疗药，检查排除肝炎等感染因素，同时给与复方甘草酸苷等保肝药治疗，也有研究发现口服别嘌醇可以预防巯嘌呤6-MP的胃肠道*性和肝*性。AST和/或ALT正常上线的10倍，胆红素正常上限的3倍，可酌情减少化疗药物剂量，但不建议停用化疗药物，研究发现，因肝功能异常而长时间停药导致复发的可能性远高于白细胞控制不良。
③低血糖：可通过增加晚餐碳水化合物的摄入减少低血糖发生的风险。有研究发现别嘌醇通过抑制TPMT的活性减少6-MMP和6-MMPN的生成，以及通过抑制XO的活性，减少6-TU的生成，进而减少巯嘌呤的胃肠*性、低血糖、肝损害等不良反应的发生，也有研究指出巯嘌呤分次口服可减少低血糖的风险。如果白细胞长期偏高，且以淋巴细胞为主，伴有血小板和血红蛋白的下降，需排除骨髓早期复发的可能。
06
巯嘌呤的不良反应
(1)骨髓抑制：较常见，表现为白细胞及血小板减少。
(2)肝脏损害：常见，表现为转氨酶升高，也可致胆汁淤积出现*疸。
(3)消化系统：较少发生，表现为恶心、呕吐、食欲减退、腹泻和口腔炎，见于服药量过大的患者。
(4)高尿酸血症：多见于白血病治疗初期，严重者可产生尿酸盐肾结石。
(5)间质性肺炎及肺纤维化：少见。
(6)其他：脱发、低血糖等。
07
使用巯嘌呤的注意事项
(1)下列情况应慎用：骨髓抑制，严重感染，肝功能损害，胆道疾患者，4～6周内已接受过细胞*药物或放射治疗者。
(2)建议用药前检测TPMT或NUDT15基因多态性。
(3)服药期间应监测血常规并调整剂量以防止过度的骨髓抑制。同时，尽量避免使用别嘌醇，氨基水杨酸盐等合用会加剧骨髓抑制程度的药物。
(4)首次治疗时应每周监测一次肝功，此后每月监测一次。在与其他肝*性产品联用或已有肝病的患者中，应更频繁监测。
(5)巯嘌呤可能损害对传染源或疫苗的免疫反应，服药期间应避免接种疫苗。
(6)孕妇服用巯嘌呤会造成胎儿伤害。建议有生育潜力的女性在巯嘌呤治疗期间和最后一次给药后的6个月内使用有效的避孕方法。
(7)由于巯嘌呤能被XO灭活，同时摄入含有大量XO的物质(如牛奶)可能会降低巯嘌呤的生物利用度；而食物也已被证明可以降低巯嘌呤的血药浓度水平。根据时辰药理学理论，巯嘌呤在夜间口服疗效更好、副作用更少。因此，患者口服药物时应避免食用奶制品，且最好空腹服用。
廖旭，医院小儿血液科住院医师，硕士研究生毕业，主要从事小儿白血病和实体肿瘤的诊治。
编写：廖旭
审阅：杨丽华
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇
