慢性HBV感染免疫耐受期治疗不治疗 [复制链接]

来源：临床肝胆病杂志

HBV感染免疫耐受期患者抗病*治疗获益良多

王德扬,江*,赵克开

宁波大医院感染科

DOI:10./j.issn.-..04.

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ALT正常慢性HBV感染者，包括慢性HBV携带状态和非活动性HBsAg携带状态，即患者处于免疫耐受期和免疫控制期。随着临床研究的不断深入，处于免疫耐受期的慢性HBV感染者是否应当抗病*治疗为近年乙型肝炎治疗领域的热点话题。笔者认为，乙型肝炎免疫耐受期患者也需要进行抗病*治疗，理由如下。

目前，国际上各种指南对于“免疫耐受期”的定义及推荐的治疗意见不完全一致。临床医生判断免疫耐受期，多以ALT正常为准，认为ALT正常即代表肝脏基本不存在损伤。但近年来的研究显示，ALT水平并不能完全代表肝脏的损伤程度。肝组织活检是慢性肝炎的“金标准”，能够准确评估肝脏的炎症和纤维化程度。研究发现，约30%ALT正常的慢性HBV感染者存在明显的肝脏病理改变，因此这部分人群进行肝穿刺活检是评估病情的必要手段。然而，肝组织活检作为一种有创操作，不少患者存在恐惧的心理，无法接受。此外，以肝瞬时弹性成像为代表的慢性肝病无创诊断技术只能用于肝纤维化的诊断，且准确性与敏感性仍需进一步提高，而对于判断肝脏炎症程度，目前尚无合适的无创诊断技术。因此，这些“免疫耐受期”患者可能有一部分因不能准确评估病情而错失抗病*治疗的最佳时机，将导致疾病进展。

乙型肝炎免疫耐受期患者HBVDNA多处于较高水平。研究发现，HBVDNA高水平是发生肝硬化、HCC的独立高危因素。临床工作中，发现一部分免疫耐受期患者可不经过肝硬化的阶段而直接出现HCC，而一些患者存在侥幸心理，总认为不吃药自己就没有问题，拒绝进行规范随访，待出现临床症状后才来院检查，一发现已进展至中晚期HCC。对处于免疫耐受期的慢性HBV感染者，如及时进行抗病*治疗以抑制病*复制、降低血清HBV载量，将有助于降低肝硬化、HCC的发生率，改善患者预后。

年，世界卫生组织提出了“年消除病*性肝炎威胁”战略目标。免疫耐受期患者虽是慢性HBV携带状态，但HBeAg阳性和HBVDNA高水平提示该类患者具有高度传染性。同时，此类患者年龄较小，大多＜40岁，适于婚育，活动范围广，是一类比较重要的乙型肝炎传染源。如果及早对免疫耐受期患者进行抗病*治疗，将能够减少HBV的传播概率，更好地实现“年消除HBV的目标”。

对于免疫耐受期慢性HBV感染者，既往不主张进行抗病*治疗的一个重要原因是免疫耐受期患者往往治疗应答不佳，很难达到停药指征，故需长期抗病*治疗，且费用较高。但目前已有高效、低耐药基因屏障的NAs可有效抑制HBV复制，如恩替卡韦(ETV)、富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)和富马酸丙酚替诺福韦(TAF)，均适合于长期抗病*治疗。对初治患者，ETV5年累积耐药率只有1.2%，TDF治疗8年中尚未发现与TDF相关的基因耐药。另外，随着中国医改的推进和国家药品集中采购制度的推行，国产ETV和TDF的价格极为低廉，患者和国家经济负担显著减轻，即使长期治疗绝大部分患者也可承受。

随着人们对自身健康的关切和肝病知识的普及，笔者发现部分无症状HBV感染者迫切治疗的强烈愿望。以2个临床案例为例：1例是35岁未婚中青年女性，其母亲是正在治疗的乙型肝炎患者。患者从幼年开始便发现HBsAg与HBeAg双阳性，每年都数次行ALT检测，从未发现超过正常值范围，偶尔行肝脏超声检查也未见异常。半年前就诊时，患者自觉无异常，肝脾触诊无肿大，ALT＜40IU/ml，HBsAg、HBeAg分别为＞IU/ml、＞IU/ml，HBVDNA3.21×IU/ml，肝脏超声检查无异常，肝硬度检测正常。临床上是典型的“免疫耐受期”HBV感染者。患者及家属也都认为是“无法”治疗的“HBV携带者”，心中十分烦恼。患者已是一名企业的中层干部，从不敢让单位领导及同事知道这件“私事”，为此做乙型肝炎相关检查都是用假名自费，也一直不敢恋爱结婚，怕被对方鄙视。患者母亲更是感到自责、心痛。另1例是45岁农村妇女，前几年体检中偶然发现HBsAg阳性，多次查ALT正常，故未作进一步检查。进城后经济及生活条件改善，主动到当地社区卫生服务中心行乙型肝炎相关检查，发现是临床上所谓乙型肝炎“小三阳”，HBVDNA7.82×IU/ml，而ALT正常，肝脏超声检查及肝硬度检测无异常。但其有亲戚患慢性肝病去世，心中十分担心自己的预后，迫切希望得到医治。像这类患者，按我国最新指南尚缺乏抗病*治疗指征。但笔者基于上述新理念和患者意愿，经充分沟通，给予抗病*治疗。在接受抗病*治疗半年后，HBeAg阳性慢性HBV感染者的HBVDNA已从IU/ml降至IU/ml，HBeAg阴性HBV感染者的HBVDNA已测不到，她们的心情都明显好转，充满对美好生活的追求。总之，作为长期在临床一线工作的医生，笔者认为在实践工作中，既要遵循以循证医学为证据的指南精神和原则，同时又必须重视患者的个体化治疗，充分体现人文关怀。因此，凡是HBVDNA阳性的HBV感染者，不论是慢性HBV携带状态，或是非活动性HBsAg携带状态，都是需要或适合抗病*治疗的对象，尤其是年龄＞30岁且依从性良好的患者，在目前情况下，更应积极争取“应治尽治”，让患者个体和整个社会都能获益。

HBV感染免疫耐受期患者应积极抗病*治疗

尚佳

医院感染科

DOI:10./j.issn.-..04.

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随着乙型肝炎研究的不断深入，越来越多的研究和数据发现免疫耐受期患者有较高的比例存在活动性炎症或纤维化。近年来国内外指南关于乙型肝炎抗病*治疗的适应证范围也逐步放宽，这也是基础研究、临床科研以及社会经济和医保等多方面因素共同的结果。研究发现HBVDNA持续高水平复制是肝癌发生的独立危险因素，对于口服抗病*治疗的人群低病*血症的存在同样会增加肝硬化/肝癌的发生。因此HBVDNA的持续存在是能够增加疾病进展的风险，在当前我国国情下，乙型肝炎患者定期监测的比例远远不足，这必然会导致很多患者无法准确适时地把握治疗时机从而导致疾病的延误。更重要的一点是，随着药物研发的临床研究的开展，目前一线的抗病*药物抗病*效能强、耐药率低、安全性高，加之药物价格大幅度下调，已不再是慢性乙型肝炎患者治疗的经济负担。鉴于此，对于免疫耐受期乙型肝炎患者的治疗，笔者推荐积极采取抗病*治疗，对于三类相关人群有以下一些观点。

鉴于我国乙型肝炎患者人群的感染现状多由母婴传播所致，因此即便儿童及未成年HBV携带者多未出现肝脏明显的炎症和纤维化，但是其感染病*时间相对较短，对于免疫调节剂反应似乎能收到更好的疗效。王福生院士及朱世殊教授的相关研究也证实,对于免疫耐受期的儿童患者应用PEG-IFN能够取得较高的HBsAg阴转率。因此,对于儿童及未成年患者，若无IFN治疗禁忌证，建议早期应用PEG-IFN抗病*治疗，而IFN疗效欠佳的人群可应用口服核苷(酸)类药物。

参照国内外指南建议，对于30岁以上成年患者HBVDNA高水平应积极抗病*治疗，30岁以下患者也应积极评估患者疾病状态，必要时行肝穿刺活检等检查，积极推荐患者进行抗病*治疗，IFN的选择应根据患者的疾病状态、工作及生活等多方面评估推荐使用。

对于育龄期近期有生育计划或者已经妊娠的免疫耐受期患者，应积极推荐母婴阻断，选择对生育安全的丙酚替诺福韦/富马酸替诺福韦二吡呋酯进行抗病*治疗，做到乙型肝炎零传播。关于母婴阻断患者抗病*治疗策略参照相关指南及专家建议。

总之，对于乙型肝炎免疫耐受期患者，在临床缺少肝组织病理学证据的情况下，通过无创手段往往无法准确地早期判断和评估从而漏诊。乙型肝炎的治疗是一个长期的过程，最终的目标是减少疾病的进展，对于有条件者尽可能追求临床治愈。早期因为患者依从性、药物可及性、药物疗效及安全性等多方面的原因,无法推荐免疫耐受期患者进行治疗，但随着科技及社会的发展，之前的不可能已经变成现实。临床医师