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原创医学参考报干就有未来
撰文│卢艳丽何志颖
编辑│毕紫娟
审校│汤红明
题：剪切应力诱导的细胞衰老通过Notch-Sirt1-P21/P16通路延缓肝再生（作者DuanJL等）（）
肝再生是一个复杂的过程，涉及多种信号通路和多种细胞。在啮齿类动物中进行典型的2/3部分肝切除术（PHx）后，大部分肝脏肿块在7～8天内恢复；然而，肝脏的完全恢复需要3周。显微CT成像证实PHx后肝脏体积迅速增大，在第14天达到最大值，在第21天恢复正常。本研究中作者观察PHx后4周内肝脏再生的变化，发现衰老细胞在PHx后第14天积累，细胞衰老曾与衰老联系在一起，在伤口修复中起着关键作用，然而衰老对肝再生的潜在调节作用尚不清楚。
越来越多研究表明，表达P16Ink4a、P53和P21等标记物的衰老细胞通过分泌衰老相关分泌表型（SASP）促进组织修复。协同诱导衰老有利于肿瘤抑制和器官发育与再生。在肝纤维化中发现衰老肝星状细胞（HSC）限制了纤维化的发生，而清除高表达P16的衰老肝窦内皮细胞（LSEC）会诱导肝纤维化。但衰老细胞的异常积累可能对组织修复有害。Forbes等人观察到TGFβ受体1可减少肝细胞衰老并促进肝再生，他们还发现细胞衰老可加重胆道损伤。此外，衰老细胞清除药物ABT可通过降低P21、SASP的表达并清除P16high高表达的衰老细胞改善肝脂肪变性和炎症，从而改善肝再生。
Notch号通路在进化上高度保守，通过相邻细胞间的互作用调节细胞、组织、器官的分化和发育。Notch1、Notch2、Notch3和Notch4是已鉴定的Notch受体。Notch配体包括（JAG）1、2和δ样1、3、4结合受体，通过激活蛋白水解裂解释放Notch胞内结构域（NICD）。NICD随后通过重组信号结合蛋白Jk（RBP-J）转移到细胞核，激活下游基因Hes和Hey等蛋白家族成员的转录。Hoare等人报道Notch可驱动细胞衰老，发现癌基因诱导衰老（OIS）伴随着Notch1活性的动态波动，并且Notch信号促进的OIS会对细胞清除产生抑制。尽管Notch信号可驱动OIS，但其在调节衰老相关组织修复中的作用仍需进一步探索。
本研究中，作者在术后第14天对接受PHx的小鼠进行分析。肝窦的不完全重塑在第14天时影响剪切应力诱导的eNOS信号，导致衰老的LSEC积聚。在病理条件下，巨噬细胞通常会消耗衰老细胞，作者通过清除巨噬细胞增加衰老的LSEC导致肝再生功能紊乱，表明PHx诱导的衰老不利于肝再生。另外，在肝再生过程中，Notch活性的动态波动伴随着衰老LSEC的积累，作者通过激活Cdh5-CreERTNICeCA小鼠内皮细胞Notch信号触发LSEC衰老和衰老相关分泌表型（SASP），从而破坏肝再生，用γ-分泌酶抑制剂（GSI）阻断Notch信号通路减少衰老LSEC的比例并促进LSEC扩张。作者进一步对机制进行阐明，发现Notch-Hes1信号通过与Sirt1启动子区结合抑制Sirt1转录。SRT对Sirt1的激活中和了Notch激活引起的P53、P21和P16的上调，并消除了Notch驱动的LSEC衰老。最后，Sirt1激活剂通过消除LSEC衰老和改善肝窦重塑促进肝再生。
综上所述，研究发现在PHx后肝再生的后期发生衰老LSEC积累，并伴随Notch信号的激活，Notch信号触发LSEC衰老，导致肝再生受损。在机制上，Notch通过抑制Sirt1转录协调LSEC衰老，Sirt1激活剂可减少衰老的LSEC，并促进肝再生。这些发现为靶向衰老细胞和改善损伤后肝脏修复提供了独特的治疗机会。
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