今年5月，ArrowheadPharmaceuticals,Inc.临床研发副总裁JamesHamilton跟TherapeuticDelivery杂志编辑HannahMakin进行了一次对话，对话内容主要涉及Arrowhead主要的专注目标以及现有在研药物临床试验的进展，并对RNAi疗法现状和未来专注地领域进行了展望。由于文章发表于6月份，文中有些内容现已过时，如其中提到的采用新平台TRiM研发的新药ARO-AAT和ARO-HBV目前已经开展临床试验并开始用药，但并不影响对Arrowhead公司愿景的理解。
HannahMakin：在开始对话前，您能否给我们简要介绍一下您目前的职位以及目前所做的主要工作？
JamesHamilton：我目前在ArrowheadPharmaceuticals,Inc.(CA,USA)担任的职位为研发副总裁，该职位主要负责监督临床试验设计，启动和管理的各个方面。我还积极参与鉴定和审查新基因靶标，以应用我们的技术并将动物试验结果转化为临床策略。在专注于临床之前，我还负责公司开发和领导项目，包括Arrowhead收购NovartissiRNA资产以及Arrowhead与Amgen（美国加利福尼亚州）签订的许可协议。
HannahMakin：年，您共同创立了NanoValentPharmaceuticals（MT，USA），一家纳米粒子疫苗输送公司。是什么激发了你对这个冒险的兴趣？
JamesHamilton：当时，我仅是一名具有创业愿望的医学院毕业生。我曾在俄亥俄州立大学（美国）的MauroFerrari实验室研究药物输送系统。RNAi作为治疗类尚处于起步阶段，我看到加强siRNA治疗的传递是一个不错的机会，于是顺理成章的创立了NanoValent。该公司致力于低聚治疗和疫苗接种项目。
HannahMakin：作为临床开发的现任负责人和ArrowheadPharmaceuticals公司的副总裁，您能否介绍一下公司和公司的主要目标以及在治疗领域的愿景？
JamesHamilton：Arrowhead专注于开发治疗遗传性疾病的创新药物，该遗传性疾病特征主要表现为一种或多种蛋白质的过量产生。我们的RNAi技术的深度和多功能性使我们能够解决许多治疗领域的问题，并可以追求小分子或生物制剂无法治愈的疾病靶标。这些治疗方法中的一些可能可以与能够协助商业化的大公司合作。此外，我们可能还计划在没有合作伙伴的情况下自行商业化。
HannahMakin：在最近于今年2月举行的年度RNA治疗会议上，您讨论了Arrowhead的RNAi传递的演变。在您看来，您认为Arrowhead迄今为止最重要的里程碑是什么？
JamesHamilton：年，Arrowhead收购了罗氏（瑞士）的所有RNAi资产。这笔交易有助于巩固Arrowhead作为开发siRNA疗法的顶级公司之一，并为我们提供了一个技术平台。动态多共轭（DPC）传递系统是此次收购的一部分。更重要的是，我们使用收购获得的技术将三种化合物用于临床试验。这些化合物是ARC-AAT，其靶向α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）的肝脏疾病，以及靶向乙型肝炎病*（HBV）的ARC-和ARC-。
来自慢乙肝患者ARC-研究的数据改变了HBV研究团体对从整合DNA来源观察HBV病*S-抗原（HBsAg）的重要性，相关的研究结果已经发表在ScienceTranslationalMedicine杂志上。这项工作不仅突出了靶向共价闭合环状DNA（cccDNA）衍生的mRNA转录物的重要性还突出了靶向来自整合的HBVDNA的转录物的重要性。Arrowhead在年与安进的两项心血管产品合作也为该公司带来了转型。Amgen是顶尖科学家的精彩合作者，与他们一起工作非常愉快。
HannahMakin：正如您在上述会议上所讨论的那样，近年来，Arrowhead决定停止利用其DPC传递技术的临床开发计划，并专注于利用Arrowhead靶向RNAi分子平台的治疗方法。你能告诉我们关于这个平台的更多信息吗？
JamesHamilton：靶向RNAi分子（或TRiMTM）平台提供皮下给药的优点，而DPC则是静脉内给药。我们还预计，与基于DPC的药物相比，基于TRiM平台构建的化合物可表现出相似或增强的基因靶标敲低和持续时间，但具有改善的安全边际。
HannahMakin：你希望TRIM平台将来使用起来的表现是什么样的？
JamesHamilton：最初，Arrowhead专注于肝细胞中的基因靶标。具体来说，我们正在研究采用TRiM平台的ARO-AAT和ARO-HBV，并将两者用于临床研究。我们希望提交临床试验申请，以便在今年晚些时候开展针对apoC-III和ANGPTL3的化合物研究。这些都是肝细胞表达的基因靶标，旨在解决心脏代谢疾病。我们正致力于将siRNA疗法靶向肝细胞以外的组织。一旦我们证明有能力在肝外组织中有效沉默基因，我们的TRiM平台的真正潜力将得以实现。
HannahMakin：最近，Arrowhead宣布ARO-AAT的PhaseI期临床研究中第一批受试者已经开始用药，该研究目前正在用于治疗与AATD相关的肝病。您能告诉我们更多关于这种药物是如何起作用的，以及它对α-1肝病患者的重要性吗？
JamesHamilton：ARO-AAT靶向编码α-1抗胰蛋白酶蛋白的mRNA转录物。在AATD中，基因突变导致错误折叠蛋白质的产生，其不能被肝细胞正确分泌并因此在肝脏中累积导致肝细胞损伤。随着时间的推移，这种损伤可能导致肝纤维化，肝硬化和肝细胞癌。在儿童α-1患者中，肝硬化的进展可以更快。ARO-AAT沉默了α-1蛋白的产生。治疗的基本原理是，沉默致病蛋白的产生，这就让肝脏有机会清除积累的蛋白质并促进一定程度的纤维化消退或者可以防止纤维化进展。这对AATD患者很重要，因为除肝移植外，这些患者的肝病目前尚无特异性治疗方法。
HannahMakin：在今年举行的国际肝病大会（4月11日至18日，法国巴黎）上，Arrowhead还宣布了ARC-的临床数据，该药正在开发用于治疗慢性HBV感染。您能否告诉我们一些关于这些临床发现的信息，以及为什么它们如此有前景？
JamesHamilton：我们发布了ARC-的长期扩展研究的新数据，该药物使用了DPC输送系统并已停产。这些数据非常重要，因为有迹象表明用药后存在宿主对乙型肝炎病*的持续应答，被发现包括一名患者的HBsAg现在无法检测到。HBV患者的ARC-数据为其他RNAiHBV药物（包括ARO-HBV）提供了一定程度的概念证明。这里我要专门提到，ARC-错过了来自HBVDNA整合的HBsAg。ARO-HBV旨在覆盖所有HBV病*转录本，无论基因组来源如何。
HannahMakin：Arrowhead首次使用公司的TRiM平台的候选产品是ARO-LUNG1。你用这种药物已经看到了什么样的进展？
JamesHamilton：实际上，ARO-AAT和ARO-HBV是我们的第一个基于TRiM平台的药物。ARO-LUNG1靶向未公开的肺基因靶标。这种化合物是新的，因为它也使用新的靶向配体来促进siRNA的递送。我们已经公开表示，我们打算在今年年底之前提交ARO-LUNG1的临床试验申请。
HannahMakin：对于Arrowhead的在研药物，年剩余时间还有哪些其他计划？
JamesHamilton：公司高度
