大家好，今天推荐一篇发表在Journalofcellularandmolecularmedicine上的文章，文章的通讯作者为刘兆国教授，来自南通大学药学院。研究报道了雷公藤红素可通过激活AMPK-SIRT3信号在肝纤维化中发挥抗炎作用，同时减轻肝纤维化（DOI：10./jcmm.）。炎症与肝纤维化的发展密切相关，目前，可用于治疗肝纤维化的有效药物很少，因此，抑制肝炎是治疗肝纤维化的有效策略之一。肝星状细胞（HSC）是介导肝纤维化的关键因素，但组织中炎性细胞因子的持续分泌导致肝星状细胞（HSC）的持续激活，此外，活化的HSC本身也分泌炎症细胞因子，进一步导致肝纤维化。因此，抑制炎症反应和改善炎症微环境对于治疗肝纤维化至关重要，其中，中药有效成分已成为治疗多种慢性疾病（包括肝纤维化）的重要选择。雷公藤红素是一种五环三萜类化合物，分离自一种临床常用中药雷公藤（TriptygiumwilfordiiHookF）。雷公藤红素具有多种药理作用，对多种疾病模型均显示出有效的抗炎作用，但目前关于该物质在肝纤维化疾病中的抗炎作用研究报道还很少。因此，该课题组在体内和体外研究了雷公藤红素对肝纤维化及抗炎的影响，并首次评估了AMPK-SIRT3信号在肝纤维化中的潜在作用，以揭示其潜在机制。首先，作者对雷公藤红素治疗肝损伤及肝纤维化的作用进行了评价。对小鼠注射CCl4导致其肝脏形态发生变化，而在注射雷公藤红素后改善了肝脏的形态，同时显著改善了CCl4所诱导的肝脂肪变性，坏死和纤维化间隔，和模型组相比，显著降低了ALT，AST和ALP的血清水平。总之，雷公藤红素减轻了CCl4诱导的大鼠肝损伤和肝纤维化（见图1）。图1Celastrol有效改善CCl4所致肝纤维化模型组（图源：JCellMolMed，原文Figure2）其次，作者对雷公藤红素在肝纤维化中的炎症治疗作用进行了评价。与对照组相比，CCl4注射显着提高了促炎因子IL-1β，IL-6，IL-18和TNF-α的水平，并降低了抗炎因子IL-10和IL-13的水平。然而，用雷公藤红素治疗后显着抑制了肝纤维化和血清中IL-1β，IL-6，IL-18和TNF-α的水平，同时增加了IL-10和IL-13的水平，表现出了强效的抗炎特性（见图2）。然后，作者进一步研究了雷公藤红素对肝纤维化和活化的肝星状细胞的炎症的影响。雷公藤红素明显抑制了活化的HSC中α‐SMA，纤连蛋白和α（I）前胶原的mRNA和蛋白表达。同时检测了雷公藤红素对活化的HSC中炎症因子分泌的影响。雷公藤红素抑制促炎因子IL-1β，IL-6，IL-18，TNF-α和IFN-γ的分泌，同时增加活化的HSC中IL-10的分泌。总的来说，雷公藤红素抑制了肝纤维化和活化中的HSC的炎症（见图3）。图2Celastrol对大鼠肝纤维化炎症中促炎因子的影响（图源：JCellMolMed，原文Figure4）图3Celastrol对活化HSC的炎症因子的影响（图源：JCellMolMed，原文Figure6）SIRT（SIRT1-7）家族密切参与肝脏纤维化的调节，作者发现在活化的HSC细胞中，只有SIRT1和SIRT3在激活的HSC中mRNA表达下降，当用雷公藤红素处理时却可以增加SIRT3的表达，但不会增加SIRT1mRNA的表达，这表明SIRT3参与了雷公藤红素对肝纤维化的减*作用。此外，在激活的HSC和大鼠肝纤维化中，雷公藤红素均可促进SIRT3蛋白表达。总的来说，在体内和体外，雷公藤红素增加了SIRT3的表达。另外作者还研究了SIRT3沉默对雷公藤红素抗炎作用的影响，发现沉默SIRT3后降低了雷公藤红素对于活化的HSC中IL-6，IL-18和IL-1β的抑制能力。此外，还降低了雷公藤红素对IL-10的促进作用。总体而言，SIRT3对于雷公藤红素在肝纤维化中的抗炎作用至关重要。作者在确定雷公藤红素可以增加SIRT3的表达进而抑制HSC的活化，从而减轻肝纤维化，以及SIRT3与肝炎密切相关后，进一步探究雷公藤红素如何增加SIRT3的表达。研究表明AMPK-PGC-1α信号参与调节SIRT3，因此，作者进一步研究了AMPK-PGC-1α的激活是否参与肝纤维化SIRT3的调节，雷公藤红素进一步增加了激活的HSC中AMPK的磷酸化并有效地提高了PGC-1α的表达，显示了激活的HSC中的雷公藤红素可以激活AMPK-PGC-1α信号传导。随后，研究当清除SIRT3蛋白时，并不会影响AMPK磷酸化和PGC-1α表达的显着变化，这表明SIRT3充当了该基因的下游靶标。而当使用AMPK抑制剂时，显著降低了SIRT3蛋白表达水平，同时，降低了活化的HSC中雷公藤红素的抗炎能力。总而言之，AMPK信号的激活是雷公藤红素在活化的HSC中发挥抗炎作用的关键。总之，AMPK和SIRT3之间的相互作用参与了雷公藤红素对肝纤维化的炎症抑制，而SIRT3是AMPK在肝纤维化中的重要下游靶点。该课题组证实了雷公藤红素激活的AMPK-SIRT3信号传导以及AMPK-SIRT3信号的激活促进了雷公藤红素抗肝纤维化及抗炎作用。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇
