北京白癜风好的医院 http://m.39.net/news/ylzx/bjzkhbzy/1.文章来源介绍
美国SanfordBurnhamPrebysMedicalDiscoveryInstitute的JorgeMoscat教授团队于年8月10日在CancerCell上发表题为“PKCλ/lLossInducesAutophagy,OxidativePhosphorylation,andNRF2toPromoteLiverCancerProgression”的文章,报道了蛋白激酶PKCλ/l的缺失会促进自噬和氧化磷酸化从而促进肝癌的发生发展。
2.研究背景及科学问题
蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)自20世纪70年代末被发现以来,就成了研究最广泛的信号转导激酶之一[1]。PKCs通过多种途径传递信号并控制与细胞周期进程相关基因的表达以及肿瘤的发生和转移[2]。尽管目前已有大量关于PKC激活与其功能的研究[3],但是单个PKC激酶与肝癌进展以及其中的机制仍然不明确。
3.重要发现
1)肝脏特异性敲除PKCλ/l会促进肝癌的发生
首先,作者在DEN诱导的小鼠肝癌模型中发现肝脏中的PKCλ/l含量与癌症的恶化程度有负相关关系。为了证明这一联系,作者构建了PKCλ/l肝脏组织特异性敲除的小鼠(Prkcif/f,Alb-Cre),在用正常饲料喂养30周后,敲除小鼠就表现出了肝受损,伴有肝细胞凋亡、肝纤维化等症状。且通过DEN和高脂饲料的诱导后,与对照组小鼠的良性肿瘤相比,雌性、雄性的敲除小鼠均表现表现为恶性肝细胞癌,其肝细胞增殖加快、纤维化加重,肿瘤结节数量和体积都增大,还有伴有一定程度的肺转移,这暗示着PKCλ/l的敲除会诱发肝癌的发生。
2)PKCλ/l通过调节氧化磷酸化和自噬促进肝癌的发生
为了研究PKCλ/l是如何促进肝癌发生的,作者利用转录组学分析发现在敲除小鼠中氧化磷酸化(OXPHOS)、脂肪酸代谢与氧化、活性氧的产生(ROS)和自噬等通路均上调。在氧化磷酸化-脂肪酸氧化方面,敲除小鼠肝脏脂肪酸氧化的基因(PPARα及其下游的基因)表达水平升高,肝脏内甘油三酯减少,并且小鼠的耗氧量也增加,碳元素示踪研究结果也发现PKCλ/l敲除的细胞内脂肪酸氧化水平上调。进一步研究显示PKCλ/l的缺失使得PKCδ上调,而上调的PKCδ会磷酸化PPARα并使其激活,然后促进肝细胞的氧化磷酸化-脂肪酸氧化过程,这一过程使得ROS增多并上调NRF2的活性及其下游靶基因,增强氧化应激过程。
在自噬方面,已有研究表明自噬的产物可作为氧化磷酸化-脂肪酸氧化的底物[4]。本研究发现,敲除PKCλ/l能促进自噬。进一步研究结果发现PKCλ/l和P62、LC3-Ⅱ有蛋白水平上的互作,且PKCλ/l是通过其催化结构域与LC3-Ⅱ直接结合。据此,作者猜测LC3-Ⅱ可能为PKCλ/l的催化底物,进一步结果也证明PKCλ/l可以磷酸化LC3-Ⅱ的12位上的丝氨酸,进而抑制溶酶体和自噬体的结合,而敲除PKCλ/l则减轻了上述抑制过程。以上结果表明敲除PKCλ/l可以促进PPARα介导的脂肪酸氧化和自噬并维持自噬下游的氧化磷酸化。
3)PKCλ/l的缺失营造了一个促癌的微环境
既然PKCλ/l与如此多的信号通路有关,那么是否PKCλ/l敲除不仅是促进了癌症的发生,而且还塑造了一个促癌的微环境?为了回答这一问题,作者给Prkcif/f和Prkcif/f,Alb-Cre的转基因小鼠注射了小鼠原代肝癌细胞,发现PKCλ/l敲除小鼠的肝癌程度更加严重,腹腔内有大量的腹水,这些腹水为肝癌的生长提供了微环境,而NRF2的敲低可以很好的恢复这一表型。以上结果表明PKCλ/l的敲除的确为肝癌的发生发展创造了一个依赖于NRF2的微环境。此外,对人临床样品研究结果表明PKCλ/l的水平随着癌症的恶化程度减少,低表达PKCλ/l的病人其术后复发率较高。
4.对领域贡献
肝细胞癌的异质性和复杂的环境使得对其靶向治疗十分困难,识别非致癌代谢因素将有助于克服这一困难,并为新的治疗方法开辟道路。本研究发现PKCλ/l是自噬和氧化代谢的关键抑制因子,PKCλ/l的缺失会上调自噬和氧化磷酸化进而导致肝癌。本研究发现的Autophagy-OXPHOS-ROS-NRF2轴可为肝癌的靶向治疗提供策略。
5.存在问题及分析
文章结果表明PKCλ/l的缺失会促进PKCδ的表达水平,从而激活PPARα导致脂肪酸氧化并产生ROS,但PKCλ/l的敲除通过什么途径上调PKCδ有待进一步研究。
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