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中华肝脏病杂志，.29（10）：-
作者：
中国肝炎防治基金会肝细胞癌筛查和监测项目专家组
通信作者：
范建高上海交通大医院消化内科
张大志重庆医院感染科
李增德中国肝炎防治基金会
DOI:10./cma.j.cn-0927-
摘要
肝细胞癌是我国常见恶性肿瘤，疾病负担十分沉重。筛查和监测是提高肝细胞癌患者早诊早治和生存率的有效措施。慢性乙型肝炎病*感染是我国肝细胞癌的主要病因，有必要制定专门的筛查和监测策略。中国肝炎防治基金会组织国内有关专家，参考国内外相关指南，并结合当前研究进展和临床实践经验共同讨论后达成一致意见，旨在为规范开展慢性乙型肝炎病*感染者肝细胞癌的筛查和监测提供参考，进而改善我国肝细胞癌的防控效果和患者预后。
一、前言
原发性肝癌是全球常见恶性肿瘤之一，主要包括肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）和肝内胆管细胞癌，其中HCC占75%～85%[1]。年，全球新发原发性肝癌例（居恶性肿瘤第6位）、病死例（居恶性肿瘤第3位），其中我国新发例（占全球45.3%）、病死例（占全球47.1%）[2]。如何有效地降低HCC的疾病负担已成为我国亟待解决的重大公共卫生问题。尽管近年来诊疗技术不断进步，但HCC患者5年生存率并不理想，主要原因是大多数患者就诊时疾病已处于晚期，错过了根治性治疗的时机。为此，积极推进HCC的早期筛查和定期监测是降低慢性乙型肝炎病*（hepatitisBvirus，HBV）感染者肝病相关残疾和病死的主要措施之一。当前亟需加强HCC高危人群的筛查和监测，从而在HCC发生的早期阶段进行临床干预。
根据我国HCC患者的临床特征，规范实施HCC筛查和监测方案对保证HCC防控策略的成效十分重要。与日本和欧美国家等不同，我国HCC的主要病因是HBV感染，高达86%的HCC患者与HBV感染有关[3]。尽管肝硬化是HCC的重要癌前病变，但HBV是一种致癌病*，HBV相关HCC可以发生在无肝硬化的个体[4]。为此，无肝硬化的慢性乙型肝炎（chronichepatitisB，CHB）患者、慢性HBV感染者和非活动期乙型肝炎表面抗原（hepatitisBsurfaceantigen，HBsAg）阳性人群HCC筛查和监测，不容忽视。目前，国内外指南均推荐对HBV相关肝硬化患者进行HCC的筛查和监测，多数指南还建议对部分无肝硬化但有HCC风险的慢性HBV感染者筛查和/或监测HCC[5-15]。我国已发布有关HCC的指南和专家共识，但尚缺乏专门针对慢性HBV感染者HCC筛查和监测的专家指南和共识。
鉴于腹部超声联合血液甲胎蛋白（alphafetoprotein，AFP）的筛查和监测技术存在一定局限性，新型血清肿瘤标志物在HBV感染者的HCC筛查和监测中的作用成为当前研究的热点领域。研究内容涉及如何更好识别HBV相关HCC高危人群，如何优化HBV相关HCC筛查和监测策略，以及如何应用新技术筛查早期HCC。年4月，中国肝炎防治基金会组织有关专家，参考国内外相关指南和专家共识，并结合最新研究进展和临床实践经验，在HBV相关HCC的流行病学、危险因素、预后转归，以及筛查和监测的意见、技术、策略、成本效益和存在的问题等多方面进行讨论。30余位专家经过多轮讨论，达成一致意见，从我国HCC流行和临床实际出发，为规范和推广慢性HBV感染者HCC筛查和监测提供参考，进而提升我国HCC的防治水平。
二、流行病学和预后转归
1.流行病学：
慢性HBV感染是HCC的重要病因，约占全球HCC病因的50%，在东亚、东南亚以及撒哈拉以南的非洲国家和地区尤其严重[2，16]。病例对照研究和横断面研究的荟萃分析结果显示，血清HBsAg阳性群体HCC发病风险较对照人群增加15～20倍，前瞻性队列研究结果显示，慢性HBV感染者HCC发病风险增加5～倍[16]。HBsAg阳性成人HCC发病率在血清丙氨酸转氨酶正常群体为/10万人年，在丙氨酸转氨酶增高但无肝硬化群体为/10万人年，而在代偿期肝硬化群体中则高达/10万人年[17]。目前全球约有2.96亿慢性HBV感染者，非洲和西太平洋地区为HBV感染的高度流行区[18]。我国普通人群血清HBsAg阳性率为5%～6%，推测有万例慢性HBV感染者，其中CHB患者约0万至万[19]。
2.危险因素：
HBV相关HCC在发生和发展过程中受到病*、宿主、环境等多种因素的复杂影响。（1）病*因素：我国台湾地区1项对例男性平均随访8.5年的研究结果显示，与HBsAg阴性者相比，HBsAg单阳性者HCC相对危险性增加9.6倍，HBsAg和HBeAg双阳性者增加60.2倍[20]。对例慢性HBV感染者平均随访11.4年的REVEAL研究结果显示，血清HBVDNA水平与HCC的发病密切相关[21]。非活动期HBV感染者（HBeAg血清学转换、HBVDNA10?拷贝/ml、丙氨酸转氨酶正常）发生HCC的风险是HBsAg阴性对照人群的4.6倍[22]。HBsAg阴性的隐匿性HBV感染者，发生HCC的相对危险度较无HBV感染者增加2.9倍[23]。HBV基因型与HCC发病风险的关系也有不同的研究报道[24-25]。在亚洲，基因C型HBV比基因B型更易发生HCC[26]，而在西欧和北美HCC更易发生于基因D型HBV感染者[16]。此外，HBV合并丙型肝炎病*（hepatitisCvirus，HCV）、丁型肝炎病*和人类免疫缺陷病*感染时HCC发病风险增加[16，27-28]。对慢性HBV感染者进行有效的抗病*治疗，可以降低肝硬化和HCC的发病率[29]。慢性HBV感染者接受抗病*治疗后肝脏不良结局（肝硬化、原发性肝癌、肝移植和HBV相关病死）发生率较未治疗的对照组显著降低，其中治疗前无肝硬化者和随访中HBsAg转阴者获益更大[30]。（2）宿主因素：在东亚地区，非活动期HBsAg阳性人群、无肝硬化的CHB患者、代偿期乙型肝炎肝硬化患者HCC5年累积发病率分别为1%、3%和17%[17]。70%～90%的HBV相关HCC发生于肝硬化阶段[31]。相比于40岁以下慢性HBV感染人群，40～49岁群体HCC风险增加3.6倍，50～59岁增加5.1倍，60岁以上者增加8.3倍；男性HCC发病风险是女性的3倍[21]。有HCC家族史的慢性HBV感染者比无家族史者HCC风险增加2.41倍，家族中2个以上成员有HCC者风险增加5.55倍[32]。此外，肥胖、2型糖尿病和代谢综合征可以显著增加慢性HBV感染者的HCC发病风险[33-34]。（3）环境因素：普通人群暴露于*曲霉*素时HCC风险增加3.4倍，而慢性HBV感染者暴露于*曲霉*素时HCC风险增加59.4倍，避免HBV感染者暴露于*曲霉*素可有效降低HCC发病率[35]。吸烟可增加慢性HBV感染者HCC的发病风险，过量饮酒较吸烟更能增加慢性HBV感染者HCC的发病风险[36-37]。
3.预后转归：
慢性HBV感染是我国HCC高发的重要原因，并存的非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholicfattyliverdisease，NAFLD）等其他慢性肝病会进一步增加HCC发病风险[33-34，37]。从HBV感染到HCC的发生和病死通常会经历漫长的病程，然而我国HCC患者年龄标化的5年生存率仅11.7%（0至4年）至14.1%（至年）[38]，这与发现HCC时多为中晚期失去了根治性治疗机会有关，而早期HCC患者（BCLC分期0～A期）接受根治性治疗后5年总体生存率高达69.0%～86.2%[39]。这些数据表明，加强HCC高危人群的筛查和监测并早期干预，可以改善HCC患者的预后。
（1）HBV相关HCC的自然史：HCC患者通常在肿瘤达到4.5～8.0cm时才出现症状。有回顾性队列研究发现，从暴露于HCV感染到发生HCC约需30年，而从丙型肝炎肝硬化到HCC只需10年[40]。由于HCC可发生在非肝硬化的慢性HBV感染者，难以预测从HBV感染发展至HCC所需的时间[41]。肿瘤生长速率可用于推测自然史，HCC患者肿瘤倍增时间为1～19个月（中位数4～6个月）[42]。HCC的生长模式主要包括无或非常缓慢的初始增长模式（37%）、生长速率随时间下降模式（33.4%）、以及生长速率几乎保持不变模式（29.6%）[43]。HCC患者肿瘤生长模式与病因有关，大多数HCV相关HCC患者肿瘤数量少、体积小并有包膜，而HBV相关HCC患者肿瘤往往呈浸润性和多灶性生长[44]。一项研究结果显示，在95例HBsAg阳性的HCC患者中，肿瘤广泛侵犯和累及门静脉的比例分别为44%和52%，而在例HBsAg阴性HCC患者中，该比例分别为25%和28%[45]。有研究报道，例HCC患者肿瘤中位倍增时间85.7d，HBV相关HCC肿瘤倍增时间显著短于HCV相关HCC（76.8d比.2d）[46]。早期有研究结果显示，22例肝硬化合并小肝癌（肿瘤长径3cm）患者在“无干预”情况下1年、3年和5年估计生存率分别为90.7%、55.0%和12.8%[47]；另外39例肿瘤5cm的HCC患者在“无干预”情况下1年、3年和5年估计生存率分别为81%、55.7%和21%[43]。
（2）肿瘤筛查对HBV相关HCC预后的影响：上海的一项研究将例慢性HBV感染或CHB患者分为筛查组和对照组，结果显示在筛查组的HCC中肿瘤5cm的比例显著高于对照组（45.3%比0），两组1、2、3年生存率分别为65.9%比31.2%、59.9%比7.2%和52.6%比7.2%[48]。基于美国医疗保险数据库例HCC回顾性研究显示，HBV相关HCC病死率低于酒精（乙醇）、代谢功能障碍和多病因相关HCC，可能的解释是HBV相关HCC患者因筛查率高而易早期发现和根治性治疗，但与HCV和少见疾病相关HCC病死率并无显著差异[49]。对于慢性HBV感染者来说，接受腹部超声和/或AFP筛查者比没有接受筛查者HCC相关病死率显著降低[50]。
三、筛查和监测的原则
1.筛查和监测人群：
慢性HBV感染与HCC之间的因果关联非常明确，哪些慢性HBV感染者需纳入HCC筛查和监测主要取决于其HCC风险水平，同时还应考虑患者性别、年龄、整体健康状况、肝脏储备功能、接受筛查评估和发现HCC后治疗的意愿及能力。年《亚太肝病学会肝细胞癌管理临床实践指南》推荐的HCC监测对象包括各种原因的肝硬化患者，以及年龄40岁的亚洲男性（女性50岁）或有HCC家族史的慢性HBV感染者[12]。年《美国肝病学会肝细胞癌诊断、分期、管理实践指南》推荐年龄40岁的亚洲男性（女性50岁）慢性HBV感染者，具有HCC家族史的慢性HBV感染者，有慢性HBV感染的非洲和/或北美黑人，以及各种原因的肝硬化患者接受HCC的筛查[11]。年《欧洲肝脏学会肝细胞癌管理临床实践指南》推荐的HCC筛查和监测对象包括：Child-PughA和B级的肝硬化患者，等待肝移植的Child-PughC级肝硬化患者，处于中高HCC风险的非肝硬化的慢性HBV感染者。各种病因导致的间隔纤维化患者可基于个体风险评估考虑是否筛查和监测HCC[13]。
我国发布的《原发性肝癌诊疗规范（年版）》[5]、年发布的《原发性肝癌患者指南》[6]、年更新的《CSCO原发性肝癌诊疗指南（）》[7]以及年发表的《中国肝癌早筛策略专家共识》[51]都推荐对伴有或不伴肝硬化的慢性HBV感染者筛查HCC。年发布的《原发性肝癌的分层筛查与监测指南》[8]和年发布的《原发性肝癌二级预防共识》[9]推荐根据慢性肝病患者HCC的危险分层制定个性化筛查和监测策略。鉴于慢性HBV感染是我国HCC的主要病因，建议对所有慢性HBV感染者常规筛查HCC，并根据HCC风险分层制定个体化的HCC监测计划。参考我国《原发性肝癌的分层筛查与监测指南》《原发性肝癌二级预防共识》《中国肝癌早筛策略专家共识》、美国胃肠病学会《非酒精性脂肪性肝病患者肝细胞癌筛查和监测指南》[52]，以及亚太肝病学会、美国肝病学会、欧洲肝脏学会等发布的相关指南[11-15]，建议对有以下任何一项的慢性HBV感染者加强筛查和监测：明确诊断的肝硬化，无创诊断提示有进展性纤维化，年龄40岁（女性50岁），有HCC家族史。
2.随访和监测频度：
亚太和欧美相关指南推荐每6个月对HCC高危人群随访和监测HCC。我国《原发性肝癌诊疗规范（版）》[5]《原发性肝癌患者指南》[6]以及《CSCO原发性肝癌诊疗指南（）》[7]推荐HCC高危人群至少每隔6个月随访监测HCC，《原发性肝癌的分层筛查与监测指南》[8]和《原发性肝癌二级预防共识》[9]则针对HCC危险分层，制定了随访监测时间及检查项目。综合国内外相关指南，建议基于慢性HBV感染者HCC危险分层的筛查和监测对策，见表1。
四、筛查和监测手段
1.影像学检查：
（1）超声检查：鉴于超声具有操作简便、灵活、无创和价格低等优点，现有指南和共识都推荐腹部超声检查作为HCC筛查和监测首选的影像学工具[5-13，53]。超声对早期HCC诊断的灵敏度为63%[13]，联合AFP检测可提高诊断效率[54]。超声诊断不同临床分期HCC总体灵敏度和特异度分别为84%和47%，超声对于肿瘤长径2cm、2～3cm、4～5cm、5cm的HCC诊断的灵敏度分别为39%～65%、76%、84%及90%[53]，超声诊断1cm的HCC的灵敏度很低。重度肥胖、合并脂肪肝以及操作者的经验等都会不同程度地影响超声发现肝脏结节样病变及判断其性质的能力[55-56]。超声造影检查可使肝脏结节内的血流动力学变化可视化，有助于肝硬化结节与肿瘤结节的鉴别[54-55]。当超声判断肝脏结节的质量不佳时，需要考虑应用电子计算机断层摄影（
