5.为什么烟酰胺核糖NR对非酒精性脂肪性肝病有辅助治疗作用？
非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholicfattyliverdisease,NAFLD)是一类疾病谱的总称。包括非酒精性单纯性脂肪变(simplesteatosis,SS)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholicsteatohepatitis,NASH)。即在SS的基础上出现肝脏炎症浸润和或纤维化,NAFLD进一步可发展为肝硬化甚至肝癌。
随着肥胖及其相关代谢综合征全球化的流行,NAFLD现已成为西方发达国家慢性肝病最常见的原因。成人NAFLD的患病率为10%~30%,并且老年人群的NAFLD发病率更高。NAFLD已成为我国除病毒性肝炎外,引起肝功能酶学异常和慢性肝病最常见的原因。
然而,目前针对NAFLD尚无有效的药物治疗方法。烟酰胺磷酸核糖转移酶(nicotinamidephosphoribosyltransferase,NAMPT)，是由脂肪细胞分泌的一种脂肪因子,具有细胞内和细胞外活性。细胞内NAMPT，是哺乳动物体内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamideadeninedinucleotide,NAD)，进行补救合成途径的限速酶。
NAD作为生物体内氧化还原反应的辅酶，在细胞基础生命活动中发挥着重要的生理功能。既往研究表明,NAMPT-NAD信号通路，参与调控肥胖、胰岛素抵抗、脂质代谢、炎症反应以及抗衰老等病理生理活动。而这些生物学功能，又与NAFLD密切相关。
科学家提出猜想,NAMPT-NAD信号通路是否参与NAFLD的发生发展?中国科学家构建了NAMPT酶失活突变体的转基因(Dominant-NegativeNAMPTtransgenic)小鼠(DN-NAMPT小鼠的内源性NAMPT表达和活性受到抑制)。探讨NAMPT-NAD信号通路与NAFLD之间的关系，并证实肝脏NAMPT水平下降能促进NAFLD的进展。
在此实验的基础上,进一步研究了补充NAD的前体烟酰胺核糖(NicotinamideRiboside,NR)，进行治疗及改善、逆转NAFLD的进展，以及老年化相关的NAD下降与NAFLD的关系。
实验结果:1,正常饮食下,DN-NAMPT小鼠的体重、肝重以及血清TG和TC水平与WT组无明显差别,但肝脏TG、TC和氧化应激产物(MDA)水平,巨噬细胞浸润以及炎症因子表达明显高于WT组,而甘油三酯和胆固醇转运相关的基因mRNA水平明显较WT组低。补充NAD前体NR治疗后，肝脏TG、TC和MDA水平以及炎症因子表达明显降低,巨噬细胞浸润程度改善,脂质转运相关基因表达上调。补充NR能够改善DN-NAMPT小鼠轻微脂肪变、肝脏炎症浸润和氧化应激反应。
2,补充NAD前体NR治疗，能够降低NAFLD小鼠的体重、肝重和肝指数,以及肝脏TG、TC的含量,油红O染色显示，补充NR治疗NAFLD小鼠的肝脏脂质沉积程度显著下降。并且炎症因子(TNF-α和IL-1b)在肝脏的表达也降低,免疫组化的结果显示病程NR治疗还能改善NAFLD小鼠的肝纤维化程度。
3,年龄与肝脏NAD含量呈负相关。Westernblotting结果显示老年组小鼠及老年组患者的肝脏NAMPT和NAD水平显著下降。而NAD从头合成途径的关键酶(IDO、NADS和NMNAT)蛋白质水平明显增加,并且,免疫组化的结果也证实老年患者的肝脏NAMPT下调,但IDO、NADS和NMNAT表达增加。
实验结论:1,补充NAD前体NR，能够逆转NAMPT下降导致的小鼠肝脏脂肪变。
2,补充NAD前体NR，能够延缓或部分逆转HFD导致的小鼠NAFLD病变,补充NR治疗可能作为老年NAFLD患者的一个潜在治疗策略。
3,老年化与肝脏NAD水平有关,NAMPT调控的NAD补救合成途径功能不足，可能是老年化NAD下降的主要原因,同时也是促进老年NAFLD发生发展的危险因素。