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今天是世界肝炎日，世界肝炎日的设立旨在提高全球公众对病毒性肝炎的认知和重视程度，以消除其大流行。然而近年来，非病毒性肝炎，包括酒精性和非酒精性脂肪性肝病等慢性肝病的流行趋势也不容乐观，且缺少有效治疗药物，进展为肝纤维化和肝硬化后，死亡风险大大升高。据统计，年，肝硬化在全球范围内导致了万例死亡，占总死亡人数的2.4%[1]。
肥胖和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者进展为脂肪性肝炎和肝硬化的风险有非常大的个体差异，遗传因素在这其中发挥了关键作用，因此，从遗传差异入手，可能能够为患者带来新的治疗方法。
就在今天的《新英格兰医学杂志》上，再生元遗传学中心联合印第安纳大学医学院和隆德大学等多所科研院校发表了最新研究成果[2]，他们发现了一组具有肝脏保护性的基因突变——CIDEB的罕见可预测功能缺失突变+错义突变，与肝病风险下降33%有关！
突变携带者相比非携带者，不同原因和不同严重程度的肝病的风险降低31-54%，任何原因的肝硬化风险降低50%，肝癌风险也降低了49%。
这是一项多阶段研究，第一阶段，研究人员使用英国生物库和美国格伊辛格卫生系统MyCode队列，对例参与者（例欧洲血统，例南亚血统，例非洲血统，例东亚血统，例美国血统）进行了全外显子组测序，分析了丙氨酸转氨酶（ALT，肝损伤标志物）水平与罕见编码基因负荷的关联性，在这一阶段中，他们共筛选出20个具有相关性的基因。
第二阶段，使用另一个转氨酶标志物，天冬氨酸转氨酶（AST）对第一阶段中发现的相关性进行了验证，有13个基因“存活”。
第三阶段，利用例患不同类型肝脏疾病的患者和例健康对照的数据，研究人员估计了这些基因与肝病之间的相关性。
最终留下的有5个基因，均在肝脏中高特异性表达，它们分别是APOB、ABCB4、SLC30A10、TM6SF2和CIDEB。
前四个基因均与肝病风险增加有关，与以前的研究发现相一致[3-6]，只有CIDEB与风险降低有关。CIDEB编码一种结构蛋白，主要位于脂滴表面和其他细胞内膜，介导较小的脂滴融合形成较大的脂滴。
研究方案
研究人员发现，在他们的队列中，大约每个人中有1人（0.7%）的CIDEB携带罕见的可预测功能缺失突变+错义突变，突变负荷与较低的ALT水平（每增加1个替代等位基因拷贝，ALT降低1.24U/L），以及肝病风险下降33%（OR0.67）有关。
单独考虑罕见的可预测功能缺失突变负荷的话，也同样与较低的ALT水平（每增加1个替代等位基因拷贝，ALT降低1.57U/L），以及肝病风险下降46%（OR0.54）有关。
携带罕见突变的志愿者相比非携带者，不同原因和严重程度的肝病风险降低31-54%，任何原因的肝硬化风险降低50%，肝癌风险也降低了49%。
携带者相比非携带者不同类型肝病、肝硬化的风险
在例接受过减重手术的患者中，突变携带者相比非携带者，活检确定的肝脏脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）或肝纤维化的风险降低66%，在NAFLD活动性评分方面，也发现了同样的相关性。这些相关性独立于BMI、糖尿病状态和PNPLA3基因存在。
在有MRI检查结果的例志愿者中，突变携带者肝脏脂肪百分比更低。
在高BMI、肥胖或2型糖尿病患者中，携带突变和较低ALT水平的关联性更强，肥胖人群中携带者与非携带者的肝病发生率差异最大。
研究人员发现，影响不同的CIDEB蛋白结构域的错义突变或可预测功能缺失的突变与较低的ALT水平之间的相关性高度一致，在一个逆向选择模型中，至少17个独立的突变（12个错义突变和5个可预测功能缺失的突变）均对这种肝脏保护效果有贡献。
考虑到CIDEB在脂滴积累和融合方面的作用以及CIDEB在肝脏中的特异性表达，研究人员评估了用siRNA沉默CIDEB对肝脏脂滴的影响。
他们选择了人肝癌细胞系HepG2和HuH-7，用油酸（常规用于体外诱导脂肪变性）处理，CIDEB蛋白均定位与脂滴表面及液滴的相邻界面上。与非靶向siRNA的对照组相比，siRNA靶向沉默CIDEB组的CIDEBmRNA和蛋白水平均显著下降，油酸处理后脂肪变性的细胞中脂滴平均体积减小，而未处理的细胞则不受影响。不同能够沉默CIDEB的siRNA的重复实验得到了同样的结果。
HepG2（B）和HuH-7细胞系（C）中，未经处理（左）和油酸处理（右）后，对照组和siRNA靶向沉默CIDEB组的荧光染色和脂滴体积测量对比
这表明，CIDEB突变的保护作用可能与减少脂肪变性的肝脏细胞中脂滴的积累和融合有关。
总的来说，这项大型研究利用了超50万人的外显子组测序数据，确定了CIDEB中罕见突变对肝病的潜在保护作用及其可能的机制。
针对保护性的遗传变异开发相关药物是一个较为常见的思路，此前，已经有研究发现过，HSD17B13的一种功能缺失突变具有肝脏保护作用，靶向HSD17B13的抑制性siRNA药物已经进入了早期临床试验阶段（NCT和NCT）。
CIDEB罕见突变的优势在于其保护效果的广泛性，不局限于某一种类型的肝病，但这项研究主要基于欧洲血统人群，未来还需要在其他血统人群的大型队列中进行验证，以及确定短期和几乎完全的药物抑制CIDEB对已经患肝脏疾病的患者的病理学和疾病进展的临床影响。
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参考文献：
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本文作者丨应雨妍
原标题：《NEJM重磅：找到“护肝”基因突变！科学家发现，特定CIDEB功能缺失/错义突变，与肝病风险下降33%，肝癌风险降低49%有关》