来源/医学院新闻网、上观新闻
7月9日，上海交通大医院鄢和新、翟博、俞卫锋教授团队等与上海赛立维生物科技有限公司合作在《科学》重要子刊、国际顶级转化医学期刊《科学-转化医学》（ScienceTranslationalMedicine）上合作发表题为“Anextracorporealbioartificialliverembeddedwith3D-layeredhumanliverprogenitor-likecellsrelievesacuteliverfailureinpigs”的研究论文（点击本文最后“阅读原文”进入），阐述了生物人工肝技术的基本工作原理，以及该项技术用于实验动物的安全性和有效性研究结果。该研究突破了生物人工肝的关键技术瓶颈，为肝衰竭患者提供了全新的治疗方法和解决方案。
肝脏疾病是世界性难题，全球约有4%的人口死于肝病。而我国是世界上肝病最严重的国家，有接近4亿的肝病患者（占人口总数25%～35%），每年约有30～50万人发展为肝衰竭。肝移植术是目前最有效的治疗手段，但捐献肝脏远不能满足肝移植术的需求。
“我们知道，肝脏是唯一可再生的器官，但由于它相当于人体的一座排*化工厂，每天直接接触食物、药物中的成分，而中国人群的肝脏又更为敏感，容易致病。”鄢和新介绍，大部分肝病发展均经历由肝炎、早期肝纤维化发展至肝硬化以及晚期肝衰竭或肝癌的阶段。其中，肝衰竭是众多致病因素导致的肝脏严重损害，出现以*疸、肝性脑病、凝血功能障碍等一系列症状的临床症候群，病死率超过80%，已经成为世界范围由疾病导致死亡的第10位病因。
然而，长期以来，肝衰竭的治疗方式有限，“以往唯一有效的是肝移植，但我国每年肝移植手术仅余例，供需数量悬殊。“近年来，也有物理人工肝的应用，和肾脏透析的原理类似，通过物理吸附*性血浆，但肝肾工作原理并不同，因此无法完全治愈。”
为此，团队多年来始终深耕生物人工肝（Bioartificialliver，BAL）的研究，“其基本原理是将活的肝细胞置于生物反应器中，患者血浆通过体外循环与生物反应器中的肝细胞进行物质交换，短时间替代肝脏工作，并促进受损肝脏再生修复，可帮助部分肝衰竭患者恢复肝功能而不再需要肝移植。”鄢和新说，对于等待肝移植的严重肝衰竭患者，可帮助维持生命作为过渡到肝移植的桥梁。
比起肝移植，生物人工肝有供体多、可反复治疗、价格更友好且无需终身服用排异药物等优势。然而，肝细胞和反应器是生物人工肝的两大核心要素，肝细胞在反应器中功能的好坏以及肝细胞与患者血浆物质交换效率的高低，直接关系到生物人工肝的治疗效果。
生物人工肝是如何工作的？专家带来了生动的图示，“复古风格的肝样机车代表人工肝装置，其中功能性肝前体样细胞（hepatocyte-derivedliverprogenitor-likecells，HepLPCs）在大孔载体上生长成3D结构。两个烟囱模仿了设备的输入和输出管道。左侧烟囱正在吸入深色气体（有*血浆），可以通过内部的HepLPCs对其进行解*，然后通过补充肝营养因子释放到右侧烟囱中（浅灰色气体），促进肝脏再生与功能恢复。”
目前，用于BAL的肝细胞来源有人原代肝细胞、猪原代肝细胞、肝肿瘤细胞、诱导分化肝细胞等，然而上述细胞都存在来源短缺、异种病*、致瘤风险、成本高昂等问题，限制了BAL支持系统在临床的应用，因此亟待找到新的功能性肝细胞源；生物反应器是生物人工肝的另一核心要素，常见的生物反应器有中空纤维、片层平板以及细胞悬浮球反应器等，但在应用中遇到诸多障碍，包括交换面积有限、氧气和营养物质交换效率低、无法形成稳定3D结构等。仁济研究团队针对上述问题逐一突破：在肝细胞方面，通过小分子重新编程技术将人原代肝细胞转化为可以快速增殖的HepLPCs，“简单来说就是让肝细胞先返老还童，再成熟繁殖，解决了原代肝细胞无法在体外扩增的瓶颈问题，并通过进一步改造建立了全新的功能性人肝细胞株，其功能蛋白合成、尿素生成、氨清除和促肝再生因子分泌有了显著提高。”
翟博介绍，在反应器方面，为了解决细胞的大规模3D培养和物质交换问题，团队设计了全新的气液交互式生物反应器，“一方面通过气液交互模式提高营养和氧气交换效率保证细胞快速扩增；另一方面通过特殊的载体结构实现扩增过程中细胞形成稳定的3D结构，进一步提高肝细胞的合成与解*功能。”据了解，将细胞和反应器模块组合设计出气液交互式生物人工肝支持系统（Ali-BAL），克服以往反应器的交换效率低、培养成本高、周期长、细胞无法形成3D结构等缺点，使得生物人工肝性能大幅提升。
将Ali-BAL系统应用于药物诱导的18头肝衰竭小猪模型的治疗，证明了该系统的安全性和有效性：肝衰竭小猪经过3小时的治疗，全部存活，显著提高了肝衰竭动物生存率，明显改善肝性脑病症状、提高凝血指标和内环境的稳定性、降低了血氨水平和炎症反应，病理结果显示，Ali-BAL具有促进肝脏再生和肝功能自体恢复的作用。“我们计划明年将开展相关人体试验，主要针对慢加急性肝衰竭患者为主，希望患者在两三次治疗后启动肝脏的自我恢复。”团队表示，在接下来的临床研究中，如果肝衰竭患者经过Ali-BAL的治疗可以显著改善预后与生存期，将为广大肝衰竭患者提供除了肝移植以外更安全、更经济、更有效的治疗方式。
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