撰文
雪月
责编
酶美
温馨提示：文末附重要编后记！
美国有1亿人患有非酒精性脂肪肝（nonalcoholicfattyliverdiseaseNAFLD），肝脏脂质堆积，导致肝细胞损伤和纤维化。这些就是非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholicsteatohepatitisNASH）的特征。NASH最终会发展为肝硬化和肝细胞癌。至今还没有被批准的NASH或NAFLD的治疗方法。NAFLD的主要原因是肝脏脂质失衡。如果靶向这一过程进行治疗则会导致其他的反馈调节，会限制治疗效果和产生不良副作用。因此找到合适的靶点是克服这一难题的关键。
mTOR是多种细胞类型中的最为关键的营养感知分子。mTORC1复合物可以激活合成代谢途径，抑制分解。然而mTORC1在调节肝脏脂质稳态中的作用尚不清楚。
有研究发现在非肝细胞中，FLCN可以赋予mTORC1底物特异性。FLCN缺失会抑制mTOCR1介导的转录因子家族TFE3/B的磷酸化，而不影响经典磷酸化底物S6K1和4E-BP1的激活(BioArt文章：Nature
mTORC1通路的特异底物激活机制)。
来自宾夕法尼亚大学的ZoltanArany团队在Science上发表题为InhibitionofnonalcoholicfattyliverdiseaseinmicebyselectiveinhibitionofmTORC1的文章。研究展示了通过敲除肝细胞中FLCN可特异调节TFE3的入核，激活溶酶体基因转录，保护小鼠免受高脂饮食脂肪肝的困扰，从而揭示NASH可能的新作用靶点。
作者用肝脏特异性蛋白TBG启动子驱动表达Cre的嗜肝腺相关病*AAV8感染FLCNLOX/LOX小鼠，产生肝脏特异性敲除FLCN的小鼠。检测发现敲除小鼠中肝脏细胞中FLCN，促进了TFE3在细胞核中富集；表明肝细胞中的FLCN可以激活mTORC1，并阻止了TFE3向细胞质中富集。给与小鼠正常饮食或者可以诱导NAFLD的饮食都不能明显改变flcn-/-敲除肝细胞中mTORC1经典底物S6K，4EBP-1以及Lipin磷酸化改变，进一步说明FLCN仅特异调节TFE3的入核。
喂食正常食物，敲除组小鼠和对照组小鼠体重无明显区别。有趣的是，而喂食可以诱导NASH的食物时，对照组小鼠发展为肝脏脂肪变性，而大多数敲除组小鼠则受到保护。作者又使用其他两种喂食模型验证了FLCN缺失可以有效保护肝脏脂质失衡，并且这种保护作用与体重无关。
FLCN对脂肪肝形成的保护作用通过TFE3实现；如果同时敲除FLCN和TFE3，此种保护作用就会消失。单独敲除TFE3也不能产生保护作用。在多种细胞类型中，TFE3可以激活驱动溶酶体相关基因表达，促进脂质分解。作者分析发现FLCN敲除后，TFE3得到释放进入细胞核，TFE3激活脂质分解代谢程序，下游驱动基因表达上升，限制肝脏脂肪变性。同时在FLCN缺失的肝脏细胞中，从头合成脂肪过程明显受到抑制。这种作用依赖于TFE3对于LXR1和SREBP-1c的抑制作用以及对INSIG2的促进作用，导致脂肪从头合成得到抑制。机制上，作者分析发现FLCN的缺失会导致TFE3的结合模式和结合强度都发生改变。全基因范围内，TFE3结合定位于SREBP-1c附近。这种定位位置的接近性不会产生竞争性的与染色质结合，反而协同促进了TFE3与靶基因的结合。
本研究深入阐明了mTORC1在调节肝脏脂质稳态的作用机制，同时发现了FLCN可以作为治疗NAFLD和NASH极具潜力的治疗靶点。
Folliculin（FLCN）和FNIP1或FNIP2形成复合物介导RagC或D的GTP水解，RagA/BGTP–RagC/DGDP这一种复合物状态能招募mTORC1到溶酶体膜上。早前的研究提示了这一调节的结构基础（-11-08两篇Science一篇Cell
通向mTORC1活化过程的结构基础），但FLCN对TFEB/3的特异调节机制尚未清楚。而Birt–Hogg–Dubésyndrome由FLCN失活突变造成。肾脏敲除flcn-/-小鼠呈现了囊肿的BHD表型，提示了不同器官中FLCN的不同重要作用。进一步提示作为治疗NAFLD和NASH极具潜力的治疗靶点，FLCN的调节需特异控制在肝脏范围。
来自哥伦比亚大学的HenryN.Ginsberg和耶鲁大学的AryaMani共同为此研究发表了题为Complexregulationoffattyliverdisease的观点型文章。
他们认为虽然本研究发现FLCN可以作为治疗NAFLD相关疾病潜在的治疗靶点，但是关于mTORC以及其中的组成部分在脂肪从头合成以及NAFLD中的作用的相关研究还远未完成。还需要更多个研究来发掘其中可以作为预防治疗NAFLD的靶点，但是又不影响正常细胞代谢的关键调节分子。
编后记：
编者粗看到这篇文章的时候觉得很好（当然最后也还是觉得很不错的），比较清晰的回答了mTOR信号和脂肪肝病治疗的一些问题，认为基于FLCN靶点调控mTOR的信号治疗脂肪肝的通路好就好在是特异性的，并不影响mTOR其它的正常功能。读完一篇文章并不是简单认为很好就结束了，在好奇心的驱使下，编者检索FLCN这个基因的研究状况（主要想知道此前是否有FLCN和脂肪肝相关的研究），首先很惊讶的发现年9月（比今天这篇Science投稿早2两月）预印本上有一篇比较系统的研究FLCN和非酒精性脂肪肝的研究了（